辉瑞新冠药获批后，国产药如何闯过审批大门？

如果已有同类型药获批上市，在研药物的对照试验，则需以上市药物作为药效对照的标准，而不是安慰剂试验

文/ 信娜

编/ 孙爱民

图/pixabay

谁想在新冠特效药市场中分得一杯羹，都得先过审评这一关。

2022年2月17日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）发布《新型冠状病毒肺炎抗病毒新药临床试验技术指导原则（试行）》。

六天前的2月11日，国家药监局通过应急审评审批，附条件批准辉瑞公司新冠病毒治疗药物奈玛特韦片/利托那韦片组合包装进口注册。

在批准首个进口特效药后，众多国产药企如何继续开展临床试验以满足上市要求？指导原则划出了“跑道”，从研究到临床试验的各个环节给出指导原则。

其中，广受业内关注的是，指导原则对于临床试验设计中标准治疗的表述：在无法获得阳性对照药物的情况下，建议采用随机、双盲、安慰剂平行对照、以公认的背景治疗为基础的有效性比较加载设计；如出现确证有效的药物上市可作为标准治疗，且拟开发试验药物与标准治疗作用机制相似，可以考虑阳性对照的优效或非劣效设计。

通俗讲，如果已有同类型药获批上市，在研药物的对照试验，需以获批上市的药物作为药效对照的标准，而不是安慰剂试验。这也意味着，如果“后来者”的药效不如已获批上市的药，其大概率不会获批上市。

一位药监系统知情人士分析，这对同一路线中研发进程较慢的药企敲响了警钟：除非对自家药物的药效非常有信心，否则要么加快研发与临床速度，要么尽早放弃、选择差异化路线。

《财经·大健康》记者梳理发现，国内药企中，开拓药业、真实生物、君实生物(688180.SH)的相关药物，已进入临床试验阶段，前沿生物（688221.SH）、众生睿创、先声药业（02096.HK)）、云顶新耀（01952.HK）、歌礼制药（01672.HK）等相关项目处于临床前阶段。

谁能赢得新冠特效药市场，竞争才刚刚开始。

指导原则对哪些企业有影响？

候选药物能解决什么临床问题，这是此次CDE发布的指导原则的核心思想。

该指导原则对临床试验方案设计及需重点关注问题均有所讨论。尤为值得注意的是，其中对于预期标准治疗的描述：“如出现确证有效的药物上市可作为标准治疗，且拟开发试验药物与标准治疗作用机制相似（如标准治疗与试验药物均为直接抗病毒药物），可以考虑阳性对照的优效或非劣效设计”。

这与此前药监部门多次提到的“关门效应”如出一辙，即如果已经有同类型药获批上市，其他在研药临床试验需与该上市药进行头对头试验。

一名药监系统知情人士认为，此举是为了“避免大家的临床试验设计都去和安慰剂比效果。要不然，批准的药物疗效数据一直上不去”。

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这意味着，如果已经有获批的新冠特效药，其他同类药就需要以获批药作为标准治疗进行对照临床试验。但已获批药物是进口药还是国产药，具体的政策又有所不同。

如果某个适应症只有进口药获批上市，药监部门通常不会要求其他国产药品的临床试验和进口药头对头试验。“这个门槛对现在的中国药企来说太高了。”上述药监系统人士表示。

但如果在这个领域的治疗里，已经有国产药品了，并且是广泛应用的，就要考虑提高后来者的临床价值。这种情况犹如赛跑：已经有人跑到了终点，依旧允许刚到起跑线的人起跑的话，不太合理，尤其是赛道上已有很多选手的情况下。

典型的例子是此前“内卷”的PD-1/PD-L1药物赛道。因上市的同类药过多，药监部门已明确对后续申请临床试验的药企提出更高的试验设计标准，甚至劝其放弃。

谁能赢得中国市场？

2月11日，国家药监局附条件批准美国辉瑞公司新冠病毒治疗药物，奈玛特韦片/利托那韦片组合包装(Paxlovid)进口注册。

相关数据表明，Paxlovid能将新冠相关的住院和死亡风险减少近90%。这款口服小分子新冠病毒治疗药物，用于治疗成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度新型冠状病毒肺炎(COVID-19)患者，例如伴有高龄、慢性肾脏疾病、糖尿病、心血管疾病、慢性肺病等重症高风险因素的患者。

Paxlovid是由PF-07321332和利托那韦合用的一种治疗方法。前者是一种蛋白酶抑制剂，用来阻断新冠病毒复制所需的主要蛋白酶SARS-CoV-2-3CL的活性，从而阻断病毒RNA复制。后者是一款于2000年就上市的抗艾滋药物。

辉瑞Paxlovid在华获批，仅比美国食品药品监督管理局（FDA）的紧急使用授权晚了50天。国家药监局官网显示，此次审批“根据药品管理法相关规定，按照药品特别审批程序，进行应急审评审批”。

一名药企相关人士认为，这么短时间获准进入中国市场，说明监管部门对其海外临床试验数据是认可的。但中国现在新冠患者少，疫苗已基本实现全民接种，新冠特效药的市场需求并不大，“对辉瑞来说，短期内推动这款药在中国上市和供应的动力并没有那么强”。

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无论如何，辉瑞的新冠药已在中国市场占上先机，留给其他在研新冠药的机会还有多少？从国家药监局药审中心发布的上述指导原则来看，同一技术路线的新冠特效药，研发进程越慢，临床试验的标准会更高，相应的，需要更高投入，获批上市也更难。

从国内药企研发进程来看，君实生物的VV116和开拓药业的普克鲁胺，研发进展相对较快。

VV116是一款口服核苷类药物，可抑制新冠病毒的复制。据君实生物公告，VV116目前正在开展全球多中心临床研究，其中三项在中国开展的I期研究已于今年1月完成，初步结果显示临床安全性良好，针对轻中度新冠肺炎患者的国际多中心II/III期临床试验正在进行中。

此前，2021年底，VV116已经在乌兹别克斯坦获得紧急使用授权。

开拓生物的普克鲁胺属于新一代雄激素受体（AR）拮抗剂，原本是用于治疗前列腺癌和晚期乳腺癌的1.1类创新药。该公司2月11日公告显示，其治疗轻中症新冠患者全球多中心III期临床试验，已在深圳市第三人民医院完成中国首例受试者入组及给药。

两者的技术路线均为抑制病毒复制路线。在研新冠病毒的抗病毒治疗药物的另两条技术路线，分别是：阻断病毒进入细胞和调节人体免疫系统。

上述药监系统人士分析，不同类型的药，适应症人群往往有区分，能给临床提供不同选择。但如果是采用相同机制、适用于相同人群，仅结构有点差异的me-too药，需要有研发秩序。

如何判断临床优势？上述药监系统人士给出一些参考：如果在适应症、适应人群、安全性和耐受性等方面存在差异，则可视情况不适用于研发中的“关门效应”。

这意味着，采用完全相同技术路线的新冠特效药，如果研发进度相对落后，申请审批上市的难度会变大。

据首创证券2021年12月的统计，中国新冠特效药研发代表品种中，竞争最激烈的是中和抗体药物，包括君实生物/礼来、腾盛博药/北京大学深圳三院、北京大学/丹序生物等。

在中和抗体药物赛道中，进展较快的是腾盛博药，其与清华大学、深圳市第三人民医院合作，研发的中和抗体药物联合疗法，已向美国FDA提交紧急使用授权申请。该疗法的三期临床试验结果显示，与安慰剂相比，重度疾病高风险的新冠门诊患者，其住院和死亡风险降低了78%。

“中和抗体的不足是需要静脉注射，患者依从性不如口服药物高。口服小分子药的定价也更有优势，比如默沙东的小分子口服药Molnupiravir，定价约是中和抗体治疗成本的三分之一。此外，在生产和运输方面，小分子口服药物均更具优势。”同写意创始人程增江曾分析。

新冠特效药审批的大门早已立好，在辉瑞的产品获批后，接下来哪家国产品种能够闯关成功？对于药企来说，不仅要根据CDE的指导原则寻找通关密码，更要考虑获批之后的市场空间。