重磅！索凡替尼联合免疫二线治疗小细胞肺癌研究结果喜人

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肺癌作为我国发病率和死亡率最高的一种恶性肿瘤，每年新发病人数80多万，而小细胞肺癌（SCLC）每年新发就有12万左右[1,2]。从病理类型上，SCLC是一种典型的神经内分泌癌(NEC)，分化低，恶性程度高。近年来，随着靶向治疗和免疫治疗的兴起与发展，已在诸多恶性肿瘤包括SCLC的治疗上取得了重大突破。PD-L1的获批改写了SCLC一线治疗的格局，而联合治疗策略比如靶向与免疫的联合也成为复发SCLC研究的热点方向[2,3]。本文将对索凡替尼联合特瑞普利单抗二线治疗SCLC的研究结果进行深入解读，并就索凡替尼在神经内分泌肿瘤和多种实体瘤领域的研究进展进行细致梳理。

2021年欧洲肿瘤内科学会免疫肿瘤学（ESMO IO）大会上，索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗一线化疗失败的复发SCLC的临床研究公布了最新数据。结果显示，索凡替尼联合特瑞普利单抗二线治疗SCLC，中位无进展生存期（PFS）近3个月，中位总生存期（OS）达10.94个月，疾病控制率（DCR）为95%，缓解持续时间（DoR）尚未达到(9.79，NA)，取得现有SCLC二线治疗研究开发的最长OS、最高DCR、最久DoR，协同增效带来持久的生存获益，且安全性良好，对于丰富SCLC临床治疗决策具有重要意义[4,5,6]。

SCLC二线治疗手段匮乏，索凡替尼联合免疫治疗或成新选择

SCLC是一种侵袭性高、异质性强的肺神经内分泌肿瘤（NEN）亚型，属于神经内分泌癌(NEC)亚型，约占总体肺NEN的75%，约占总体肺癌的15%[7]。SCLC初始治疗对化疗高度敏感，但易复发，复发后缺少有效治疗。

近年来，随着靶向治疗和免疫治疗的兴起与发展，已在诸多恶性肿瘤包括SCLC的治疗上取得了突破。PD-L1的获批改写了SCLC一线治疗的格局[2,3]，而就在ESMO-IO之前，复宏汉霖也宣布其PD-1抑制剂斯鲁利单抗一线治疗广泛期SCLC的国际III期临床研究达到主要OS研究终点[8]。

尽管SCLC对于初始治疗非常敏感，但大多数的SCLC患者在初始治疗后出现复发及耐药。这些患者进一步接受化疗后的中位OS仅4-5个月，并且治疗的有效率很大程度上取决于初始治疗结束至复发的时间间隔。其中，一线治疗≤6个月内复发或进展的患者，二线治疗可选择拓扑替康、伊立替康、吉西他滨、紫杉醇或长春瑞滨等药物治疗，同时也推荐进入临床试验；一线治疗>6个月复发或进展的患者，可继续使用初始方案治疗[7]。

总体而言，针对复发SCLC的二线治疗，化疗仍是主要的全身治疗手段，而目前中国仅批准拓扑替康作为复发SCLC的标准化疗药物。综上，针对复发SCLC的二线治疗，目前的治疗方案选择较为有限，且整体获益并不理想，亟需新的治疗方案的出现。

图1. 2021CSCO指南对小细胞肺癌的二线治疗推荐

索凡替尼在肺癌小鼠移植瘤模型上已证实具有抗肿瘤活性，并且与单独用药相比，索凡替尼联合PD-L1抑制剂能显著抑制肿瘤生长，从而延长小鼠生存时间[9]。这主要是因为索凡替尼与免疫治疗联合使用，具有协同作用机制。其中索凡替尼不仅可以阻断血管内皮生长因子受体（VEGFR 1/2/3）和成纤维细胞生长因子受体1（FGFR1）直接抑制肿瘤血管生成，并且还能阻断与免疫抑制相关的集落刺激因子1受体（CSF-1R）起到免疫调节的作用，与PD-1/PD-L1等免疫检查点抑制剂联合能够发挥协同增效的作用[10-12]。

本次ESMO IO大会披露了索凡替尼联合特瑞普利单抗二线治疗复发SCLC患者的II期、单臂、多中心研究结果[3]，该研究为索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗晚期实体瘤篮子研究的队列之一，入组患者每21天一周期，接受索凡替尼（250mg,QD）+特瑞普利单抗（240mg,Q3W）联合治疗。

图2. SCLC队列研究设计

数据截至2021年8月1日，研究共纳入20例既往经一线化疗后疾病发生进展的复发SCLC患者，并且入组患者基线相对较差：男性占比80%，PS评分1分占比85%，IV期患者占比70%，且80%的患者PD-L1表达<1，入组患者整体预后不佳。然而在总体人群中，研究最终确认的DCR仍达95%，DoR尚未达到（9.79，NA）。

图3. 肿瘤缓解情况

在生存获益方面，中位PFS近3个月，中位OS达10.94个月。整个治疗期间，联合方案总体安全可耐受，未发生治疗相关的永久停药或死亡事件；常见的≥3级治疗相关不良事件主要包括：高甘油三酯血症、高血压、低钠血症，与既往研究保持一致。索凡替尼联合免疫二线治疗复发SCLC尤其在OS、DCR以及DoR上显示出临床可期的治疗效果，成为复发SCLC二线治疗的新选择。

图4. PFS及OS获益结果

索凡替尼是全球首个获批覆盖所有部位来源，且含肺来源NET的靶向治疗药物

2020年12月，索凡替尼获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于非胰腺神经内分泌瘤（ep-NET）的治疗，随后在2021年6月，索凡替尼获得NMPA批准，用于治疗胰腺神经内分泌瘤（p-NET）的治疗，这意味着索凡替尼成为全球首个获批覆盖所有部位来源，且含肺来源NET的靶向治疗药物。索凡替尼两项适应证的获批分别基于针对ep-NET和p-NET患者的两项中国III期临床研究--SANET-ep研究和SANET-p研究数据。这两项研究中，索凡替尼治疗NET的中期分析均达到优效性终点而提前终止。

其中，在SANET-ep研究[13]中，主要终点为研究者评估的PFS，次要终点为客观缓解率（ORR）、DCR、DoR、TTR、OS、安全性、耐受性。研究入组患者中，索凡替尼组病理分级为G2的患者占83.7%，75.2%以上的患者发生肝转移，并纳入了9.3%的肺NET患者。结果显示：索凡替尼组中位PFS为9.2个月，是对照组（3.8个月）的2.4倍，并使疾病进展或死亡风险下降了67%。此外，索凡替尼组肿瘤缩小率达63%，实现了一定的肿瘤退缩获益。在次要终点方面，索凡替尼组较对照组能显著提高ORR（10% vs 0）与DCR（87% vs 66%），即索凡替尼能使近90% ep-NET患者的疾病得到有效控制。

值得一提的是，基于SANET-p和SANET-ep研究的汇总分析显示[14]，与安慰剂相比，索凡替尼组经研究者评估的中位PFS在胰腺来源、胃肠道来源、肺及纵隔来源、病理分级G2、Ki-67=3%-10%、Ki-67>10%以及肝转移亚组中均有显著获益；其中肺及纵隔来源亚组患者的中位PFS达11.1个月（索凡替尼 vs 安慰剂：11.1个月 vs 3.7个月，HR=0.237）。

图5. SANET-p 和 SANET-ep研究的汇总分析中各亚组PFS获益结果

此外，在安全性方面，索凡替尼的不良反应谱与既往研究相似，其安全性良好，未发现口腔炎和感染发生，手足综合征发生率低。总体而言，索凡替尼针对多种来源NET（含肺来源NET）患者均显示出良好的抗肿瘤活性和安全性。

2021年12月，索凡替尼以大幅降价成功纳入国家医保目录，并于2022年1月1日起实施，让患者“用得上，用得起”创新药物,切实降低患者用药负担。

索凡替尼联合特瑞普利单抗二线治疗NEC的II期、III期研究正在如火如荼地开展

索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗晚期实体瘤的II期篮子临床研究中，入组的肿瘤类型除了SCLC队列之外，还包括了NEC队列、NET队列、食管癌队列、胃癌队列、胆道癌队列、非小细胞肺癌队列、甲状腺肿瘤队列、软组织肉瘤队列、子宫内膜癌队列、既往用过免疫检查点抑制剂的肿瘤队列。其中NEC队列中，根据2021年中国临床肿瘤学会（CSCO）大会公布的最新数据表明[15]，截止2021年7月30日，所有21例入组患者的疗效可评估，中位PFS为4.14个月，中位OS达10.32个月，平均治疗持续时间为4.9个月，研究最终确认的ORR为23.8%，DCR为71.4%，整体不良反应可耐受。

与SCLC队列研究结果相似，这项更新分析同样显示了索凡替尼联合特瑞普利单抗在晚期NEC患者二线治疗中的有效性。目前一项随机III期研究SURTORI-01（NCT05015621）[16]已经启动，旨在进一步确认该联合疗法的疗效和安全性。SURTORI-01研究是一项开放标签、随机对照的多中心III期临床试验，计划招募约200例患者。入组患者将接受21天/疗程的研究治疗，直到疾病进展、死亡、出现无法耐受的不良反应或因满足治疗方案中的其他标准而研究治疗结束为止，以先发生者为准。研究主要终点为OS。次要终点为PFS、ORR、DoR和DCR。期待该研究结果早日披露，为NEC患者提供更多的治疗选择。

总结

在肺NEN领域，索凡替尼的出现为肺NET和肺NEC患者带来了新的治疗希望。凭借独特的作用机制，索凡替尼与免疫治疗的强强联合，在SCLC领域也呈现出令人鼓舞的治疗潜力。随着研究的继续深入，索凡替尼联合免疫治疗模式也将积累更多的循证医学证据，从而进一步丰富SCLC患者的治疗选择。

参考文献：

[1]Cancer Today (iarc.fr)

[2]Rudin CM,Brambilla E,Faivre FC,et al.Small-cell lung cancer. Nat Rev Dis Primers. 7(1): 3.

[3]2021 CSCO 小细胞肺癌诊疗指南

[4]Fan Y, Zhao J, Wang Q, et al. Camrelizumab Plus Apatinib in Extensive-Stage SCLC (PASSION): A Multicenter, Two-Stage, Phase 2 Trial. J Thorac Oncol. 2021 Feb;16(2):299-309.

[5]Changgong Zhang, et al.2021 ASCO abstract No. 8568

[6]Cheng Y, Shen L, Yu XJ, et al. Surufatinib plus toripalimab in patients with advanced small cell lung cancer (SCLC) after failure of 1L systemic chemotherapy. 2021 ESMO IO. 157P.

[7]Filosso PL, Falcoz PE, Solidoro P, et al. The European Society of Thoracic Surgeons (ESTS) lung neuroendocrine tumors (NETs) database. J Thorac Dis. 2018 Oct;10(Suppl 29):S3528-S3532.

[8]https://www.henlius.com/NewsDetails-3349-26.html.

[9]Zhou et al. American Association for Cancer Research,2017:Abstract #4187.

[10]Gang W, Wang J-J, Guan R, et al. Strategy to targeting the immune resistance and novel therapy in colorectal cancer. Cancer Med. 2018;7(5):1578-1603.

[11]Zhang R, Qi F, Zhao F, et al. Cancer-associated fibroblasts enhance tumor-associated macrophages enrichment and suppress NK cells function in colorectal cancer. Cell Death Dis. 2019;10(4):273.

[12]Zhou jinghong, Ni J, Cheng M, et al. Abstract 4187: Preclinical evaluation of sulfatinib, a novel angio-immuno kinase inhibitor targeting VEGFR, FGFR1 and CSF1R kinases. In: Experimental and Molecular Therapeutics. American Association for Cancer Research; 2017:4187-4187.

[13]Xu J, Shen L, Zhou Z, et al. Surufatinib in advanced extrapancreatic neuroendocrine tumours (SANET-ep): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. The Lancet Oncology. 2020;21(11):1500-1512.

[14]Shen L, et al. CSCO, 2021.

[15]沈琳.索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗晚期实体瘤的II期临床研究:神经内分泌癌 (NEC) 队列研究结果. CSCO创新专场 1-Session 2-#13.

[16]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05015621?term=NCT05015621&draw=2&rank=1

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