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PERMEATE研究PI与你细说研究数据背后的故事。
目前，乳腺癌已经成为全球发病率最高的癌症，其中约四分之一的乳腺癌患者存在HER-2基因扩增或HER-2过表达，此类患者具有恶性程度高，易出现复发或转移的特点，超过30%复发或转移HER-2阳性乳腺癌患者会出现脑转移。近期，由我国河南省肿瘤医院闫敏教授牵头完成的PERMEATE研究于国际知名医学期刊the Lancet Oncology发表。该研究探索了吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER-2阳性乳腺癌脑转移患者的疗效。借此机会，医学界肿瘤频道特邀闫敏教授对本研究数据结果及其临床意义进行解读、剖析。
HER-2阳性乳腺癌脑转移患者尚缺乏有效药物治疗手段
Q
医学界：能否请您简单介绍一下该研究的发现？您团队和其他各中心联合开展这项研究的初衷是什么？
闫敏教授：PERMEATE研究是一项旨在评估吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER-2阳性乳腺癌脑转移患者疗效及安全性的多中心、单臂、前瞻性Ⅱ期临床研究。该研究共设计了两个研究队列，其中一组为伴有新发脑转移的HER-2阳性晚期乳腺癌患者，另一队列为经局部放疗后病情进展的脑转移患者。
这样的研究设计，其初衷就是在于对伴有脑转移肿瘤患者的药物治疗进行探索。众所周知，由于人体血-脑屏障的存在，多数药物难以对脑部病灶进行有效治疗。因此，国内外指南对于此类患者推荐手术或放疗等局部治疗手段进行治疗。但无论是手术治疗还是放疗都存在一定局限性，故而探索更多可能改善脑转移患者长期生存的治疗方法至关重要。
LANDSCAPE研究[1]中，拉帕替尼联合卡培他滨的治疗方案为HER-2阳性新发活动性脑转移乳腺癌患者带来了57.1%（根据RECIST1.1评估）的颅内病灶客观缓解率（CNS-ORR）以及5.5个月的中位肿瘤进展时间（TTP），且能推迟患者全脑放疗时间。这很好地提示了脑转移患者药物治疗的可行性与研究价值。
在此基础上，解放军总医院肿瘤医学部江泽飞教授牵头的PHENIX研究以及中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授牵头的PHOEBE研究则为我们提供了很好的研究思路。基于上述研究背景，我们最终确定了研究的治疗方案与设计并最终取得了满意的结果。
PERMEATE研究或使药物治疗成为脑转移患者首选方案
Q
医学界：请问这项发表于顶级期刊Lancet Oncology的研究对我国乳腺癌的临床实践有怎样的指导意义？
闫敏教授：PERMEATE研究结果为HER-2阳性伴脑转移乳腺癌药物治疗提供了很好的数据支持。既往之所以对此类患者采取以手术或放疗为主的局部治疗手段进行治疗，最主要的原因便是药物治疗疗效确实有限。随着抗肿瘤治疗地不断进展，乳腺癌患者生存获益已取得了长足的进展，临床对于出现骨、肝、肺转移患者的治疗亦取得了优异的成绩。
但对于脑转移患者，无论是靶向HER-2的单抗、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）或是化疗等药物治疗方案，均未能拿出令人信服的数据。PERMEATE研究数据结果的公布为HER-2阳性乳腺癌脑转移患者，尤其是新发脑转移患者提供了新的治疗选择，临床上也许可以不急于为此类患者进行局部治疗。
除吡咯替尼联合卡培他滨外，是否存在其他对于HER-2阳性伴脑转移乳腺癌行之有效的药物治疗方案目前正在持续进行探索。DESTINY-Breast03研究[2]脑转移亚组分析结果显示，与恩美曲妥珠单抗（T-DM1）相比，DS-8201二线治疗HER-2阳性乳腺癌脑转移患者的ORR与疾病控制率（DCR）分别为67.4%与93%。这意味着，当患者出现耐药或进展后，医生甚至可以优先考虑为患者更换另一种药物治疗方案，直至患者“无药可用”再行局部治疗。
PERMEATE研究与PHOEBE研究具有一定互补性
Q
医学界：此前SABCS大会上报导了徐兵河院士的PHOEBE研究最新结果，请问本研究与PHOEBE研究有哪些可相互补充之处？
闫敏教授：PHOEBE研究是一项对比吡咯替尼与拉帕替尼联合卡培他滨用于晚期HER-2阳性乳腺癌二线治疗的Ⅲ期临床研究，该研究主要研究终点为患者无进展生存期（PFS）。先前的研究数据显示，与拉帕替尼相比，吡咯替尼联合卡培他滨可显著提升患者PFS，且具有良好的安全性。而此次2021美国圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）公布的最新研究数据显示，吡咯替尼联合卡培他滨的治疗方案同样可使患者总生存期（OS）获益。
然而，PHOEBE研究在进行患者筛选时排除了脑转移患者。而PERMEATE研究结果则证明了吡咯替尼联合卡培他滨对伴有脑转移的HER-2阳性乳腺癌患者同样有效，尤其是对于新发脑转移而言，其疗效获益更为明显，ORR与PFS分别达到了74.6%与11.3个月。因此，从入组患者角度上看，PERMEATE研究与PHOEBE研究是互补的，分别证明了吡咯替尼联合卡培他滨对颅内、外病灶的疗效。
HER-2阳性乳腺癌患者未来或有多种药物治疗新选择
Q
医学界：随着ADC药物和靶向治疗药物的突破，患者可选的治疗方案越来越多。请问您认为HER-2阳性乳腺癌二线治疗应如何“排兵布阵”？
闫敏教授：EMILIA研究[3]表明，与拉帕替尼联合卡培他滨相比，T-DM1单药可显著改善先前接受过紫杉烷类和曲妥珠单抗治疗的HER-2阳性、晚期不可切除局部或转移性乳腺癌患者的预后。尽管目前美国国家癌症综合网络（NCCN）乳腺癌临床实践指南对于HER-2阳性乳腺癌二线治疗首推T-DM1，但由于PHOEBE研究的结果数据以及药物可及性等原因，中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南则将吡咯替尼联合卡培他滨列为此类患者二线首选治疗方案。
除此之外，先前所提到的DS-8201近年来亦备受大家关注，DESTINY-Breast03研究结果一经公布，就带来了国内外学者的广泛关注与讨论。该研究本是对DS-8201与T-DM1在既往接受过曲妥珠单抗或紫杉类药物治疗患者的疗效及安全性进行了头对头比较，并取得了令人震惊的数据结果。与T-DM1相比，DS-8201为患者带来了非常显著的生存获益。但令人遗憾的是，DS-8201目前仍没有在国内上市。
虽然曲妥珠单抗是HER-2阳性晚期乳腺患者的一线标准治疗药物，但如若患者二线接受吡咯替尼联合卡培他滨治疗后出现进展，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗或不同化疗方案同样可成为患者后续的治疗选择。若患者经济能力允许，亦可考虑使用T-DM1、DS-8201或Margetuximab等药物进行治疗。
专家简介
闫敏教授
河南省肿瘤医院乳腺科，河南省乳腺病诊疗中心 副主任
主任医师 医学博士
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会 常务委员
中国女医师协会乳腺疾病研究中心专业委员会 常务委员
中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组 常务委员
中国医药教育协会肿瘤转移专业委员会 常务委员
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专家委员会 委员
国家卫生健康委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会 委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会乳腺学组 副主任委员
河南省肿瘤诊疗质量控制中心乳腺癌专家委员会 副主任委员
河南生命关怀协会乳腺专业委员会 副主任委员
河南省医院协会乳腺疾病管理与创新分会 副主任委员
参考文献：
[1] Bachelot T, Romieu G, Campone et al. Lapatinib plus capecitabine in patients with previously untreated brain metastases from HER2-positive metastatic breast cancer (LANDSCAPE): a single-group phase 2 study. Lancet Oncol. 2013 Jan;14(1):64-71. doi: 10.1016/S1470-2045(12)70432-1. Epub 2012 Nov 2. PMID: 23122784. https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(12)70432-1/fulltext
[2] GS3-01.Trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201a) vs. trastuzumab emtansine (T-DM1) in patients (pts) with HER2+ metastatic breast cancer (mBC): subgroup analyses from the randomized phase 3 study DESTINY-Breast03.Presented at: 2021 San Antonio Breast Cancer Symposium; December 7-10, 2021; San Antonio, TX. https://sabcs.onlineeventpro.freeman.com/live-stream/23148033/General-Session-3
[3] Verma S, Miles D, Gianni L, et al. Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2012 Nov 8;367(19):1783-91. doi: 10.1056/NEJMoa1209124. Epub 2012 Oct 1. Erratum in: N Engl J Med. 2013 Jun 20;368(25):2442. PMID: 23020162; PMCID: PMC5125250. https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1209124?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200www.ncbi.nlm.nih.gov
本文首发：医学界肿瘤频道
本文作者：会飞的胖子
审核专家：河南省肿瘤医院 闫敏
责任编辑：Sweet
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