慢性心力衰竭患者的肾脏保护：聚焦沙库巴曲缬沙坦

慢性心力衰竭 （ CHF ）患者常合并 慢性肾脏病 （ CKD ），而CKD会增加患者总体和心血管死亡风险。尽管有证据支持血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）和盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）在降低慢性 心衰 患者死亡率方面的有效性，但合并CKD使心衰标准药物优化治疗受到限制。因此，临床需要其他治疗方案来优化慢性心衰合并CKD患者的治疗。

近年来，越来越多的研究表明，血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）沙库巴曲缬沙坦具有互补活性，可抵消肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）过度激活的长期潜在不良影响。沙库巴曲缬沙坦治疗射血分数降低的心衰（HFrEF）的有效性得到充分验证。

近日，Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother发表的一篇综述讨论了沙库巴曲缬沙坦在HFrEF患者中额外肾脏获益的相关证据。HFrEF合并CKD患者的临床试验和真实世界研究数据支持ARNI在肾脏疾病各个阶段的益处。

CHF病理生理学：心肾相互作用

慢性心衰患者心脏功能受损、心输出量减少均会降低肾血流量和灌注梯度，从而加剧肾血流动力学变化。调节慢性心衰肾脏灌注的神经激素适应性机制如图1所示。

PA：动脉血压；RPF：肾血流量；NPs：利钠肽；UAE：尿 白蛋白 排泄率

图1 慢性心衰肾灌注的神经激素适应性机制

在稳定的心衰患者中（图1A），肾脏灌注的减少通过激活RAAS导致适应性机制，从而诱导主要的血管紧张素II介导的血管收缩，继发性肾小球后阻力增加，从而增加肾小球内压，同时增加毛细血管内液压，但仍能维持肾小球滤过率（GFR）。

在肾血流量大大减少的情况下，ACEI或ARB对RAAS的抑制抵消了肾脏的自动调节，通过防止血管紧张素II诱导的出球小动脉主要血管收缩来降低肾小球内压力（图1B），有助于减少毛细血管内液压。

抑制脑啡肽酶可提高利钠肽的生物利用度，同时抑制血管紧张素II 1型受体和脑啡肽酶可进一步降低全身血压和肾脏灌注压，诱导肾小球前小动脉优先舒张，以及肾小球后小动脉相对血管收缩（图1C）。由此导致肾小球前阻力降低和肾小球后阻力增加，毛细血管内液压增加，尽管肾脏灌注压降低，但滤过分数和GFR相对升高。

血管紧张素脑啡肽酶双重抑制治疗CHF

ARNI沙库巴曲缬沙坦可双重抑制血管紧张素和脑啡肽酶，以及其他血管活性肽（如心房利钠肽[ANP]、脑利钠肽[BNP]、C型利钠肽、血管紧张素II、缓激肽、肾上腺髓质素、 内皮素 ），从而抑制内源性利钠肽的降解（图2）。

图2 沙库巴曲缬沙坦的肾脏保护机制

研究显示，沙库巴曲缬沙坦可阻断血管紧张素II 1型受体，同时也可抵消可能由脑啡肽酶抑制引起的RAAS过度激活的长期潜在有害影响（如血压升高、水钠潴留），还可能预防心肾综合征动物模型的肾脏和心脏组织纤维化，降低氧化应激、细胞凋亡和线粒体损伤。

CHF肾脏保护作用的相关证据

与ACEI（依那普利）或ARB（缬沙坦）相比，沙库巴曲缬沙坦治疗心衰的两项最大研究——PARADIGM-HF和PARAGON-HF试验表明，沙库巴曲缬沙坦对肾脏有积极获益，降低了eGFR下降速度以及肾功能恶化发生率。

表1 沙库巴曲缬沙坦对心衰患者GFR的影响

HFpEF：射血分数保留的心衰；组间相比，*P=0.002；**P<0.05；&P<0.001；#估算

最近一项对10项随机对照试验的系统综述和荟萃分析强调了沙库巴曲缬沙坦对肾脏的保护作用——可降低心衰和其他疾病中肾功能恶化风险。该研究共纳入16456例患者（包括HFrEF、HFpEF、 高血压 和CKD）。结果显示，与单独使用RAAS抑制剂相比，沙库巴曲缬沙坦组患者的肾脏事件和eGFR进行性下降风险降低了30%（汇总比值比0.70，95% CI 0.57~0.85；P＜0.001）；老年患者和HFpEF患者风险降低更明显。

真实世界研究结果同样证实沙库巴曲缬沙坦对肾脏的保护作用。在一项纳入108例HFrEF患者的真实世界研究中，与对照组相比，沙库巴曲缬沙坦组患者的eGFR显著增加（73.8 vs. 61.2 mL/min/1.73m²，P<0.05）。

结语

利钠肽对肾脏产生多种直接的生物学效应，通过改善肾血流量和GFR，同时抑制肾素释放，影响肾小球；通过减少钠重吸收影响肾小管。在排钠、利尿和保护肾功能方面存在净获益有助于解释ARNI对HFrEF患者残余肾功能的保护作用。在HFrEF中，血管紧张素脑啡肽酶双重抑制的长期肾脏影响仍有待进一步阐明，但现有证据表明，对于有肾脏风险的HFrEF患者，至少在eGFR>30 mL/min/1.73 m²的患者中，ARNI是ACEI和ARB的有效替代药物。全面实施当前的指南推荐可能改善HFrEF结局，给临床实践带来深远影响。

参考文献：Pontremoli R, Borghi C, Perrone Filardi P. Renal protection in chronic heart failure: focus on sacubitril/valsartan[J]. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2021; 7(5): 445-452.