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实锤了!Nature:过午不食,延年益寿,最高可延长寿命达18%!

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衰老和死亡是人类永恒的话题,古往今来,多少追求长生的故事都以失败告终,直到近几十年我们才逐渐拨开衰老的面纱,从认识衰老到逆转衰老、延长寿命,变不可能为可能。

上世纪30年代,美国康奈尔大学的科学家发现限制卡路里摄入,能够使大鼠寿命延长近一倍,这也是人类第一次切实地感受到“生命是能够被延长的”,直到今天,卡路里限制仍然是最有效的延寿手段之一。

然而卡路里限制研究通常将实验动物的食物摄入限制在40%左右,应用到人类,必然不现实,寻找更加可行的替代方法,包括限制进食的时间(限时进食)或者限制食物中的蛋白质含量(蛋白限制)来延长寿命,成为了科学家努力探索的新方向。

近期,来自美国哥伦比亚大学的Mimi Shirasu-Hiza团队发现了一种限时进食方案通过延长夜间禁食的时间(过午不食),就能够改善衰老,使果蝇寿命增长18%。该研究发表于Nature杂志。


限时进食(time-restricted feeding, TRF),限制进食的时间段,对食物的热量和营养成分则没有要求。

在实验中研究人员制定了四种进食方案,包括:

  1. 随意进食:24小时都有食物供应,作为实验的对照组;

  2. 12:12禁食:每天6点-18点禁食,18点到凌晨6点禁食;

  3. 隔日禁食:一天禁食,一天恢复进食,交替进行;

  4. 隔日过午不食:中午12点-第二天8点禁食,然后恢复进食,直到第三天中午再次禁食。


结果显示,在所有方案中,只有隔日过午不食(iTRF),能够使雌性果蝇平均寿命延长18%,雄性果蝇平均寿命延长13%,而且要在成年期限时进食(果蝇羽化后10-40天内),在老年期限时进食,则没有延寿效果。


更令人惊喜的是,iTRF不仅延长果蝇寿命,还能改善果蝇衰老症状:提高老年果蝇爬行能力,降低衰老相关的蛋白质聚集、缓解老年果蝇肠漏症,可谓是健康、长寿两手抓。


知其然,更要知其所以然,研究人员试图找到过午不食延长寿命的内在机制,他们首先考虑的就是限时饮食是不是相当于另一种“卡路里限制”?

实际上,果蝇在经历了整整20个小时的禁食后,第二天会“暴饮暴食”,导致iTRF果蝇的食量比随意进食的果蝇多,说明iTRF和卡路里限制并不是通过同一种机制来影响寿命的。


更有趣的是,研究人员在不改变禁食时长的情况下,改变禁食的时间段,将夜间禁食变为日间禁食,同样禁食20小时,日间禁食的果蝇的寿命并不延长,提示“夜间”是一个关键点,不过这个“夜间”不是指太阳下山夜晚来临的“夜间”,而是生物钟昼夜节律下的“夜间”。


机体内的生物钟调控成千上万个基因和信号通路的表达,指挥着各种生理过程有条不紊的进行,生物钟也有“日间”和“夜间”之分,和大自然昼夜周期相合。

利用基因编辑手段敲除果蝇昼夜节律关键基因per(period)和tim(timeless),破坏果蝇体内正常的昼夜节律,导致果蝇“日夜不分”,再进行iTRF,延寿效果消失,说明只有在果蝇处于”夜间“节律的状态下,iTRF才能发挥延寿作用。


“夜间”为什么那么重要呢?生物钟自有它的安排,有些事就得在夜里发生,比如:同样在抗衰老中发挥着重要作用的自噬。

自噬(autophagy),auto是自我,phagein是吃,翻译过来就是自我消化。自噬是一种分解代谢过程,通过促进溶酶体降解细胞内损伤的大分子和细胞器,维持细胞稳态,自噬受生物钟昼夜节律的调控,在进食状态下被激活。

和对照组相比,iTRF果蝇自噬基因夜间表达增加,自噬水平提高,敲除自噬基因Atg1和Atg8之后,再进行iTRF,延寿作用消失,结果已经呼之欲出:禁食诱导夜间自噬活动增强是果蝇寿命延长的内在机制。


不过科学家并没有止步于此,他们干了一件事,利用基因编辑使得果蝇在夜间自噬基因过表达,这样一来,即使是随意进食的果蝇也能够像iTRF果蝇一样夜间自噬活动增强,并且获得同样的延年益寿效果。看来,只要能够激活夜间自噬,不论禁不禁食,都能够延长寿命。


试想一下在未来,科学家开发了一种新药,晚上服用,激活体内自噬过程,不用饿肚子就能延长寿命!不过,这么厉害的药一定很贵吧,高端的人(无产阶级)往往选择最朴素的延寿方式(狗头)。


参考来源:

1.Ulgherait M, Midoun AM, Park SJ, et al. Circadian autophagy drives iTRF-mediated longevity. Nature. 2021;598(7880):353-358. doi:10.1038/s41586-021-03934-0

2.Long H, Panda S. Time-restricted feeding and circadian autophagy for long life. Nat Rev Endocrinol. 2022;18(1):5-6. doi:10.1038/s41574-021-00600-3

3.Helfand SL, de Cabo R. Evidence that overnight fasting could extend healthy lifespan. Nature. 2021;598(7880):265-266. doi:10.1038/d41586-021-01578-8

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