【Nature子刊】太狡猾了，“抗癌神药”PARP抑制剂也能让癌细胞逃脱! 研究揭示癌细胞如何抵抗靶向治疗的秘密

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　　作者：Daisy

　　导读：PARP抑制剂是一种能够影响癌细胞的自我复制方式的医学用剂，可以使乳腺癌药物有效地发挥作用，这种药物还可以治疗卵巢癌、前列腺癌以及胰腺癌等拥有相同“流氓基因”的遗传性癌症，被称为对抗各种癌症的“万能武器”。但PARP抑制剂并不是对每个人都有效，近日，研究人员在《Nature Cell Biology》发表了一项新的研究，利用细胞系和蛋白质分析技术，找出癌细胞是如何产生耐药性的。他们发现阻断p97使癌细胞更容易受到PARP抑制剂的攻击——暗示了一种解决治疗耐药性的潜在途径。而且，用于治疗酒精成瘾的双硫仑与PARP抑制剂联合使用时，可以提高治疗效果。了解耐药性背后的机制，才能使已有的药物更好地为更多人所用。

　　科学家揭示了癌症是如何抵抗PARP抑制剂的，PARP抑制剂是一种用于治疗全球数千名患者的精准药物。英国纽卡斯尔大学的科学家称它为：一种治疗乳腺癌的药物可以转化成对抗各种癌症的“万能武器”。

　　他们的研究发现，一些癌细胞可以通过去除附着在其DNA上的PARP蛋白质来逃避PARP抑制剂的影响。

　　研究人员相信，现有的药物——包括治疗酒精成瘾的药物——可能会通过阻止癌细胞去除PARP而使PARP抑制剂更有效。

　　未来，这些发现还可以帮助预测哪些患者更有可能对PARP抑制剂产生反应。

　　这项研究由伦敦癌症研究所的科学家领导，发表在《Nature Cell Biology》杂志上，由英国癌症研究中心资助，并得到了Breast Cancer Now的额外支持。研究人员发表了一篇题为“The ubiquitin-dependent ATPase p97 removes cytotoxic trapped PARP1 from chromatin”的文章：

　　https://www.nature.com/articles/s41556-021-00807-6

　　PARP抑制剂

　　包括olaparib（奥拉帕尼）和rucaparib（芦卡帕尼）在内的PARP抑制剂，被用来治疗一些患有卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌的患者——通常是那些遗传了有缺陷的BRCA1或BRCA2基因的患者。到目前为止，全世界已有3万多名患者接受了奥拉帕尼的治疗。

　　PARP抑制剂靶向PARP1，它是一种DNA修复工具——使其失去活性，并将其锁定在DNA上。这不仅会阻止DNA修复，而且将PARP1捕获到DNA上最终会导致癌细胞死亡。但PARP抑制剂并不是对每个人都有效，据估计，超过40%的BRCA1或BRCA2基因有缺陷的患者对它们没有反应。

　　为了更好地理解这一点，癌症研究所(ICR)的Chris Lord教授和他的团队利用细胞系和蛋白质分析技术，找出癌细胞是如何产生耐药性的。

　　p97的作用

　　他们寻找只有当PARP1被捕获时才附着在它上的蛋白质，这可能在将它从DNA中分离出来的过程中发挥作用。研究团队发现，一种名为p97的小分子在从DNA中获取PARP1的过程中起着关键的作用，拯救癌细胞免受破坏。

　　研究人员想知道如果这最后一个阶段被阻断会发生什么。他们使用了人类的“类器官”，这是一种微型肿瘤，由三阴性乳腺癌患者和BRCA1突变患者的组织构建而成；可能有资格接受PARP抑制剂治疗的人。

　　阻断p97使癌细胞更容易受到PARP抑制剂talazoparib（他拉唑帕尼）的攻击，这暗示了一种解决治疗耐药性的潜在途径。例如，1nM剂量的talazoparib杀死了大约30%的癌变的类器官，但当与一种名为disulfiram（双硫仑）的p97抑制剂结合时，这一数字达到了90%。这一发现表明，通常用于治疗酒精成瘾者的双硫仑可以与PARP抑制剂联合使用，以提高成功治疗的机会。

　　对于Lord教授和他的团队来说，下一个挑战是将他们对PARP抑制剂耐药性的新理解转化为一种方法，以预测哪些患者应该接受PARP抑制剂治疗，以及谁更适合接受不同的癌症治疗。

　　调整治疗

　　伦敦癌症研究所癌症基因组学教授Chris Lord教授说：

　　“PARP抑制剂是当今癌症精准治疗中最令人兴奋的一类药物，但我们直到现在才更全面地了解为什么它们对某些患者有效，而对其他患者无效。”

　　“既然我们已经发现了p97在控制PARP抑制剂耐药性中的作用，我们可以在未来提供可以挽救更多生命的治疗方法。”

　　“我们相信，我们的发现将帮助我们预测哪些患者应该使用PARP抑制剂，哪些患者可能需要将PARP抑制剂与其他药物联合使用，以获得最大的成功治疗机会，或者哪些患者接受完全不同的治疗可能会更好。”

　　理解背后的机制

　　英国癌症研究所的首席执行官Michelle Mitchell说:“25年前，我们的科学家帮助发现了BRCA基因。现在我们拥有针对这种突变的药物，它拯救了很多人的生命。”

　　“但我们知道，癌症可以迅速超越最好的治疗方法。重要的是要了解耐药性背后的机制，这样我们才能使已有的药物更好地为更多人所用。”

　　“使用现有药物的新组合是领先癌症一步的明智的方法，我们将需要更多的研究来了解这种方法对PARP抑制剂的有效性。但这项研究的发现是一种有希望的新方法，通过提供对患者最有效的治疗，来增加患者的机会。”

　　“我们希望这项研究能带来新的治疗方案”

　　Breast Cancer Now的研究主任Simon Vincent博士说:“遗传了基因突变的人患乳腺癌的风险更高，每年在英国都有数千名BRCA1或BRCA2基因突变的人被诊断出患有这种疾病。”

　　“PARP抑制剂药物对BRCA基因突变的癌细胞效果很好，然而，它们并不是对每个人都有效，有些癌症对这种靶向治疗产生了耐药性，因此我们继续资助研究以了解耐药性很重要。令人兴奋的是，这项研究表明，目前用于治疗酒精成瘾的药物可以与PARP抑制剂联合使用，从而使治疗由突变的BRCA基因引起的乳腺癌更加有效。我们希望这项研究将产生新的治疗方案和更好的方法，为每个患者量身定制治疗，这样每个人都能接受对他们最有效的治疗。”

　　这一突破是世界级研究人员不懈努力的结果，包括许多资助Breast Cancer Now的英国研究人员，他们在过去20年里帮助开发PARP抑制剂药物，并为这一有希望的发现奠定了基础。

　　参考资料：

　　https://medicalxpress.com/news/2022-01-uncovers-cancers-resist-treatment.html

　　注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。