过去两年，新冠疫情将mRNA疫苗推到了聚光灯下，而在以10年为单位的未来，肿瘤免疫可能才是mRNA疫苗更大的舞台。
今年9月，波士顿咨询公司在《Nature》子刊刊登了题为“Evolution of the market for mRNA technology”的文章，文中预测，到2035年，整个mRNA市场规模会攀升到230亿美元，新冠疫苗占比约为五分之一，治疗性疫苗占比则上升到约三分之一，聚焦在mRNA疫苗市场，肿瘤治疗性疫苗将分去销售额的三成之多。
“Moderna 、BioNTech、和CureVac，全球来讲，mRNA以这些player为主。”接受专访时，王弈告诉亿欧大健康，疫情之前，这些明星player的管线布局“其实大部分都是肿瘤方向。”
新合生物联合创始人&CEO 王弈
王弈是美国卡内基梅隆大学的博士，在她的名字之前，还有着其他一连串闪耀的头衔：美国哈佛医学院博士后、哈佛大学Dana Farber癌症研究中心副研究员，以及免疫疫苗技术专家。而2017年以后，她又在后面隆重地添上了一笔——新合生物联合创始人、CEO。
在中国的mRNA创新药赛道，新合生物注定有一席之地。
这家专注于RNA药物研发的企业，利用 AI 平台收集、分析临床数据，进行深度的药物靶点挖掘和全自动药物设计。官网主页“智慧抗癌，智领未来”的标语透着深耕肿瘤领域的态度与决心。
12月21日，新合生物宣布完成5亿元A+轮融资，本轮融资由人保资本和著名投资人周亚辉联合领投，国管中心旗下顺禧基金、佳银基金、鼎晖投资和老股东跟投，周亚辉同时也是新合生物的孵化者和联合创始人。约一年之前，新合生物曾有过额度为2.5亿元的A轮融资。据王弈介绍，此轮融资的主要目的在于加速推进在研管线进入临床。
据悉，除病毒疫苗外，目前新合生物的核心产品为肿瘤新抗原疫苗（NeoCura™Ag）和肿瘤微环境免疫调节剂(NeoCura™IM) 。
历史不能假设，我们无法估量没有疫情的助推，肿瘤是否会代替新冠成为mRNA的首秀之所。而疫情终会过去，我们却可以推测mRNA的下一个风口在哪。
在王弈看来，即便在新冠尚未结束之际，mRNA在肿瘤中的应用也有着不凡的意义：与现有疗法的联用，更低的毒副作用，以及对应着更多尚未被满足的临床需求。
肿瘤免疫学的三大问题
当下，肿瘤治疗已经进入免疫靶向时代，其原理是利用肿瘤的抗原诱导人体进行抗肿瘤的免疫应答，最终达到消除肿瘤的目的。
在这一路径中，人们始终要解决三大问题：激发自身免疫系统识别肿瘤、打通T细胞进入肿瘤的通路，以及解除肿瘤细胞的逃逸。 王弈对此有着一个形象的比喻：“训练充足的士兵，送到交战的场地，拆穿敌人的伪装。”
三大问题中，免疫逃逸对应的解决方案是以PD-1为代表的免疫检查点疗法。而其中的前两大问题则让肿瘤微环境免疫调节，以及肿瘤新抗原疫苗有了广阔地发挥空间。
在激发人体免疫应答方面，肿瘤新抗原是肿瘤细胞特有的“抗原”，其主要来源是肿瘤细胞基因组的点突变，为肿瘤细胞特有表达，而其它正常细胞不表达。新合生物的NeoCura™Ag就是以肿瘤新抗原为靶标的前沿治疗方案，通过高通量样本测序及人工智能算法预测，从肿瘤特异性突变中筛选出既可以被患者肿瘤细胞高效提呈，又可以引发机体免疫应答的优质新抗原片段，于体外合成对应编码的mRNA新抗原疫苗，再回输到患者体内激活T细胞。
个性化定制、泛癌种、毒副作用小、联用效果好是NeoCura™Ag的优势所在。
目前在海外，无论Moderna还是BioNTech，其肿瘤新抗原疫苗都在与PD-1联用进行治疗实体瘤的研究。王弈解释：“由于上述路径的不同，二者的协同能达到1+1〉2的效果，而非同类型功能上的叠加。”今年10月，新合生物也与信达生物达成合作协议，就个性化新抗原疫苗与信迪利单抗联合治疗肿瘤开展了临床研究。
另一方面，在“1+1〉2”上，新合生物自己也为肿瘤新抗原疫苗安排了“搭档”——肿瘤微环境免疫调节剂 NeoCura™IM由编码具有免疫调节功能的细胞因子mRNA 构成，用于实体瘤的免疫治疗。它可以帮助患者用自己的细胞产生特定的免疫调节因子，激发机体对肿瘤的先天和适应性免疫反应。用王弈自己的话来解释，“它更多应用在针对类似T细胞扩增、在肿瘤内部功能的长效调控和免疫记忆分化方面。”
事实上，无论是成熟的PD-1，还是“后起之秀”肿瘤新抗原疫苗、肿瘤微环境免疫调节剂，作为新兴治疗领域能如此迅速的与之联用，与其极高的安全性密不可分。
新抗原仅在肿瘤组织表达，因此疫苗产生的免疫系统反应攻击只会以肿瘤细胞为目标。王弈介绍，从全球临床实验来看，肿瘤新抗原疫苗的不良反应基本停留在一级到二级之间，最多是发烧或局部疼痛的程度。
“而且，mRNA可以同时编码多个抗原，因此在抗原回输时可达到20—30条抗原之多，对肿瘤进行更全面的覆盖，便于激活的T细胞从多个维度对肿瘤进行识别和杀伤。”王弈说。
在AI赋能下做mRNA的first in class
遗憾的是，目前全球新抗原疗法还处于实验研究阶段，尚未有产品上市。
截至2021年9月，美国临床医学实验的官方网站上也只能查询到全球共91项新抗原相关的研究。即便如Moderna、BioNTech等全球头部企业，也只是在去年通过发布一些临床I期的研究结果证明新抗原疗法的潜力。
显然，比起千亿美元市值的Moderna、BioNTech，新合生物与之同样的选择背后承担着更高的风险，但王弈有着自己的坚持。
“如果我们不去做这种新靶点的开发与尝试，我们也就不会有PD-1、CAR—T。”在王弈看来，“过去中国总是跟在美国之后做fast-follow，但在新环境下，中国要开始做自己的创新药。这也是我们这一代或再往下几代做创新药的人需要去做和思考的问题。”
王弈口中的“新环境”也许涵盖甚广，但聚焦在肿瘤新抗原疫苗，则至少包括mRNA技术的突破和AI算法的进步。
对包括肿瘤新抗原疫苗在内的任何疫苗而言，其有效性都取决于两点：靶点是否准确，以及疫苗载体能否真正激活正确及较强的免疫系统反应。
新合生物认为，在激活免疫系统反应方面mRNA即可充分实现。疫情期间，mRNA技术已体现出其特有的优势：自带佐剂功能；作为内源性抗原，可以更有效地激发人体生成杀伤性T细胞；与此同时，比起DNA或者病毒载体，mRNA因为没有基因组的整合风险也具有更高的安全性。
而靶点（新抗原）的预测则必须依赖AI。这也是整个肿瘤新抗原疫苗制备过程中最大的难点之一。“因为优质的靶点，不仅要出现在肿瘤细胞表面，还要能激发患者足够强的免疫系统反应。”王弈解释道。而在实际预测中，仅有1%的突变会被递呈到肿瘤细胞表面成为新抗原。
“传统方法”中，新抗原预测只能把肿瘤裂解后直接“喂”给具有最强抗原提呈功能的DC细胞（树突状细胞），其准确度离“精准”相差甚远。而新合生物凭借自主研发独立产权的NeoCura™ALPINE肿瘤新抗原预测系统，将预测准确率提升到70%以上，对比国际新抗原预测联盟TESLA数据集上的公开数据，新合生物将新抗原预测准确率提高约30%。
目前，新合生物已收集多套亚洲高频癌种数据，甚至与美国NCBI肿瘤高通量测序数据库相比也极具优势。通过试验，新合生物已发掘出多个覆盖广泛的公共新抗原，其中一部分被用于制成适用于存在共同突变抗原患者的标准化疗法NeoCura™Ag-COM。
患者基因检测后，如果发现存在适用公共新抗原，则无需等待疫苗的制备过程，争取到更多宝贵的治疗时间，也能大幅节省治疗费用。“目前，NeoCura™Ag-COM的癌种主要集中在亚洲人群的高发癌种上，常见癌种已经达到基本覆盖。”但王弈强调，选择这类肿瘤并非因为NeoCura™Ag-COM只能在这些适应症上起效，新合生物更看重的是作为国内高发癌种是否有更多有效的药物或治疗方案，而这也将作为新合生物未来不变的选择策略。
“毕竟，无论是产品的设计还是开发，未被满足的临床需求总是第一要务。”王弈如是说。
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