Nature：攻破恶性肿瘤的“防护屏障”，有望研发全新抗癌疗法

乳腺癌作为女性常见的一种多因素复杂疾病，其发病原理目前尚未明确。 以目前研究来看，除了遗传原因，乳腺癌还受饮食、不良生活习惯和污染等因素影响其发病率。

近年来，随着工作压力与生活习惯的改变，乳腺癌的发病率持续增高。与其他癌症不同的是，乳腺癌的总体复发率高达 20% 左右，就算治疗恢复十年后仍有复发可能，是名副其实的“顶级红颜杀手”。

根据国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer，IARC）2021 年发布的全球癌症报告，截止至 2020 年，全球女性乳腺癌的发病率达 11.4 %，这一数值甚至超过肺癌，成为目前全世界范围内发病率第一的癌症。

众所周知，癌症痊愈后预防复发和转移一直是领域内的一大难题。而乳腺癌的复发率更为严重，其中以三阴性乳腺癌的复发率最高。

三阴性乳腺癌一般是指患者在进行病理免疫组化时，体内 Er、Pr 和 Her-2 呈阴性的一种表现。值得注意的是，三阴性乳腺癌大约占全部乳腺癌患者的 15% 以上，并且其患者的复发几率往往比其他类型的乳腺癌患者高出一倍。

由于三阴性乳腺癌不同于其他雌激素受体或孕激素受体等，所以三阴性乳腺癌目前仍无有效治疗靶点，治疗方式主要以化疗为主，治疗手段非常有限。

另一方面，近些年随着免疫治疗的兴起，很多人认为这将是未来治疗癌症的突破口，三阴性乳腺癌也不例外。2021 年 11 月 3 日，来自乔治华盛顿大学医学与健康科学院的李荣（音）（Rong Li） 博士与其团队在 Nature 期刊上发表了一篇题为《肿瘤 DDR1 促进胶原纤维排列以激发免疫排斥》（Tumour DDR1 promotes collagen fibre alignment to instigate immune exclusion）的论文 [1]。

该论文指出，在某些特定种类的乳腺癌中存在一种名为盘状结构域受体 1（DDR1）的分子，这种分子会阻止免疫细胞进入肿瘤杀死癌细胞。这就像癌细胞建立了一道刀枪不入的“防护屏障”，阻截免疫细胞进入攻击癌细胞。这也是为何三阴性乳腺癌为何如此难以治疗的原因。

李荣表示，“三阴性乳腺癌是极具侵袭性的恶性肿瘤，这种类型的恶性肿瘤由于缺乏有效的治疗受体，因此难以靶向癌细胞。现在通过免疫治疗，我们发现激活名为 DDR1 的这种分子为癌细胞提供“防护屏障”。通过研究这种潜在机制，或许我们可以根据其找到新型的治疗药物。”

实验中，研究团队通过实验鼠进行模拟临床中 DDR1 产生的影响。结果发现，DDR1 极有可能帮助分子中胶原蛋白的连合，而这或许正是免疫细胞无法进入肿瘤进行干预的关键。

李荣解释说：“在癌细胞的生长过程中，这种 DDR1 的分子会组织一个高阶细胞外基质，就像围绕肿瘤边界的带刺铁丝网一样，以防止免疫细胞进入肿瘤。当知道 DDR1 分子在肿瘤周围形成了保护边界，或许我们能够使用临床前模型来证明，当打破 DDR1 这道屏障时，免疫细胞或许可以渗入肿瘤杀死内部癌细胞。”

研究的最后，研究团队针对治疗 DDR1 筛选了靶向抗体，据团队介绍，实验中目前有良好的抗癌作用，下一步或将应用至临床中。此外，研究团队认为，去掉 DDR1 不仅可以抑制癌细胞的生长，甚至可以预防未来肿瘤的复发。不难看出，这项研究的意义可谓重大，如果能够解决 DDR1 “防护屏蔽”的治疗难题，相信很多相关肿瘤治疗都将迎刃而解。

研究人员称，通过实验中的发现，他们针对 DDR1 开发了具有治疗性的靶向抗体，这可能不仅是治疗癌症的新途径。或许有了对 DDR1 分子更全面的研究理解，其他类似分子也能够用相同的方法进行治疗。

另外，据外媒报道，目前该研究专利已授权给 Parthenon Therapeutics 生物技术公司，用于药物开发。就在研究论文发表的同一天，Parthenon Therapeutics 获得由Northpond Ventures、Pfizer Ventures 和 Taiho Ventures 共同领投的 6500 万美元 A 轮融资。

对此，Parthenon 联合创始人兼 CEO 劳伦特·奥多利（Laurent Audoly）博士表示：“ Parthenon 的成立目标是开发潜在 ‘ first-in-class ’ 治疗药物，这种药物有潜力提高很多癌症患者的生存率。我们专注于对肿瘤微环境进行重编程，攻击一半人类癌症为抵御免疫攻击构建的保护屏障。我们相信这是一种新颖的方法，有可能创造出一类全新的抗癌疗法类型。”

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参考：
Sun, X., Wu, B., Chiang, HC. et al. Tumour DDR1 promotes collagen fibre alignment to instigate immune exclusion. Nature599,673–678 (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-04057-2
https://www.nature.com/articles/s41586-021-04057-2