《中国脱髓鞘性视神经炎诊断和治疗循证指南（2021年）》解读

摘 要 ——

2014年《中华眼科杂志》发布了第1版《中国视神经炎诊断和治疗专家共识》。时隔7年，视神经炎治疗方面积累了更多循证医学证据，迫切需要更新共识或制定指南来指导临床实践。

因此，中华医学会眼科学分会神经眼科学组联合兰州大学循证医学中心/世界卫生组织指南实施与知识转化合作中心，依据循证指南制定的方法和步骤，制定了第1部《中国脱髓鞘性视神经炎诊断和治疗循证指南（2021年）》，以期提高脱髓鞘性视神经炎的临床诊疗水平。

该指南提出了脱髓鞘性视神经炎新的亚型分类，指导精准化治疗；同时，对急性期和慢性期临床治疗热点问题包括免疫抑制剂和利妥昔单抗等生物制剂的应用提出了新的建议。

正 文 ——

脱髓鞘性视神经炎（DON）泛指视神经的炎性脱髓鞘病变，可引起急性或亚急性视力下降，是青壮年视力丧失的主要因素之一。我国的神经眼科研究处在起步阶段，全职的神经眼科医务人员匮乏，且眼科医生对此病的认识参差不齐，临床诊疗过程中面临各种困惑，缺乏标准化、权威和规范的诊疗评价体系[1]。

基于上述原因，中华医学会眼科学分会神经眼科学组于2014年制定了《视神经炎诊断和治疗专家共识（2014年）》[2]，提出对视神经炎以病因分型为基础进行临床诊断，进而选择相应的针对性治疗措施，对提高我国视神经炎（ON）的临床诊治水平发挥了重要的作用。

近年来，国内外在DON诊疗方面取得了众多的进展[3-5]，积累了更多循证医学证据，随着水通道蛋白4（AQP4）抗体和髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）抗体等诊断标志物的发现，DON临床分型逐步细化，新兴治疗药物和手段不断进步，第1版的《视神经炎诊断和治疗专家共识（2014年）》在临床应用中面临新的挑战和问题，迫切需要制定一部更新的DON临床循证指南，以便更好地服务临床实践。

为此中华医学会眼科学分会神经眼科学组联合兰州大学循证医学中心/世界卫生组织（WHO）指南实施与知识转化合作中心，参考其他脱髓鞘疾病相关国际指南，应用循证医学的方法，制定了第1部《中国脱髓鞘性视神经炎诊断和治疗循证指南（2021年）》[6]于2021年3月在《中华眼科杂志》第3期发表。现针对该指南中的数个亮点内容进行解读，以期更好地促进该指南的临床推广和应用。

1 依托循证方法学支持，保证了指南的科学性和实用性

当前国内外尚缺乏专门针对DON的诊治指南，DON的发病率存在着显著的种族差异，迫切需要更新共识或制定指南来指导临床实践。本指南是由中华医学会眼科学分会神经眼科学组发起和负责制定，依托解放军总医院眼科医学部、兰州大学第二医院和甘肃省人民医院等3家单位，由推荐分级的评估、制定与评价中国中心/兰州大学循证医学中心/WHO指南实施与知识转化合作中心提供方法学支持。本指南已在国际实践指南注册平台注册（注册号：IPGRP‐2020CN015）。

该指南证据的检索使用计算机检索美国国立医学图书馆PubMed、荷兰医学文摘Embase、Web of Science、Cochrane图书馆等英文数据库，中国知网、万方、维普、中国生物医学文献数据库等中文数据库以及美国国立临床实践指南文库、国际指南协作网、苏格兰校际指南网络、英国国家卫生与临床优化研究所、WHO、美国眼科学会及国际眼科理事会等指南文库。同时指南发布以后，专家组将通过各类学术会议、指南解读专场等方式对指南进行传播和推广，根据实施与使用过程中遇到的问题不断自我完善，及时更新指南，注重保证指南的先进性和实用性。

2 标准化DON诊断体系和临床分型的理解

2.1 DON的诊断标准

由于缺乏单一而客观的特异性诊断指标，目前尚无统一的DON国际诊断标准。指南制定小组主要从各类型临床研究方法学部分提取关于急性DON的疾病诊断标准进行汇总分析。

其中，多中心随机对照试验（RCT）的临床研究为从1988年至1991年间，由美国国立眼科研究所发起的ON治疗试验（ONTT）[7]及1992年日本多中心协作研究组主导的ON治疗试验[8]，同时参考我国《视神经炎诊断和治疗专家共识（2014年）》[2]，提出了DON的临床诊断标准：（1）急性视力下降，伴或不伴眼球转动痛；（2）至少合并以下2项异常：相对性瞳孔传入阻滞（双侧对称性视功能损伤时可缺乏本体征）、视野缺损、视觉诱发电位异常和色觉障碍；（3）排除缺血性、外伤性、压迫及浸润性、中毒性、营养代谢性及遗传性视神经病变等。对于初诊怀疑DON者，同时评估对侧眼视功能情况。

要诊断DON，首先需排除其他视神经疾病。目前基于细胞底物的检测法（CBA）检测AQP4抗体和MOG抗体尚不普及，而在磁共振成像（MRI）检查较为普及的情况下，如果能够对“国际标准”和“中国指南”形成一致的理解，无疑对DON临床诊断具有极其重要的指导意义。

本指南并未将眼眶MRI表现列入到临床诊断标准中，但MRI在ON诊治中的价值不可忽视。本指南证据评价组进行meta分析时发现，在ON急性期眼眶MRI可见视神经肿胀、增粗、长T2伴T1强化，信号异常率高达92%，

因此，建议急性期DON患者需常规行眼眶MRI检查，其目的在于：（1）排除导致视神经病变的其他病因；（2）检查脱髓鞘病灶位置和大小。伴有神经系统症状的患者需完善头颅和脊髓MRI。目前国内很多医院应用颅脑MRI代替眼眶或视神经MRI检查，未使用脂肪抑制技术，扫描层距较厚，因此视神经结构及病灶显影较差，容易漏诊或误诊。

本指南对眼眶MRI的序列和要求进行了推荐，建议常规眼眶MRI检查序列包括T1、T2、磁共振脂肪抑制技术、T1增强。扫描范围：从眼球后部至颅内视束，扫描层厚为2～3 mm，层间距0.0～0.5 mm，供医疗机构借鉴并在临床广泛应用，以提高视神经疾病的确诊率。

2.2 DON的临床亚型

2015年7月国际视神经脊髓炎诊断小组发布了《视神经脊髓炎谱系疾病诊断标准的国际共识》[9]（简称“国际标准”），2016年5月中国免疫学会神经免疫学分会发布了《中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南》[10]（简称“中国指南”）。

在国际标准和中国指南中，诊断视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）的关键依据是AQP4抗体和核心临床特征（六大核心症状包括急性ON），对于AQP4抗体阳性患者，首次发作的ON即可诊断NMOSD。

2018年，国际上提出的《MOG脑脊髓炎诊断和抗体检测专家共识》[11]和《MOG抗体相关疾病诊断标准》[12]，建议把MOG抗体相关疾病（MOGAD）定义为一种独立疾病谱，MOGAD与多发性硬化（MS）、NMOSD等存在不同的发病机制，MOGAD最常见的临床分型是ON，并且也可仅仅表现为孤立性ON。

本指南参考有关脱髓鞘疾病相关共识及指南，指出了中枢神经系统脱髓鞘血清抗体AQP4抗体和MOG抗体检测对于DON诊断的价值和意义，且推荐使用灵敏度和特异性较高的CBA法检测AQP4抗体和MOG抗体。

目前尚无理想的ON分类方法，考虑各临床亚型之间症状可能交叉重叠，如MOG-ON可见于AQP4抗体阴性的NMOSD、部分MOG-ON可表现为慢性复发性炎性视神经病变（CRION）的特点等；因此建议优先基于中枢神经系统脱髓鞘抗体结果进行病因分类：（1）NMOSD相关性ON（NMOSD-ON）；（2）MOG抗体相关性ON（MOG-ON）；（3）MS相关性ON（MS-ON）；（4）特发性脱髓鞘性ON（IDON）；（5）CRION；（6）其他类型DON（表1）。

表1　中枢神经系统脱髓鞘抗体病因分类的诊断要点

注：ON；视神经炎；AQP4：水通道蛋白4；MOG：髓鞘少突胶质细胞糖蛋白；MS：多发性硬化；DON：脱髓鞘性视神经炎；NMOSD-ON：视神经脊髓炎谱系疾病相关性ON；MOG-ON：MOG抗体相关性视神经炎；MS-ON：MS相关性视神经炎；IDON：特发性脱髓鞘性视神经炎；CRION：慢性复发性炎性视神经病变

3 标准化DON治疗体系的理解

DON治疗可以分为两个临床阶段：急性期治疗和缓解期治疗。急性期治疗措施重点规范了大剂量糖皮质激素（以下简称为“激素”）冲击、血浆置换和丙种球蛋白治疗。缓解期治疗措施重点规范了免疫抑制剂的选择、利妥昔单抗（RTX）和小剂量激素的使用。强调了特殊人群免疫抑制剂的选择，构建了标准化的DON治疗体系，指出了各种治疗方式及其选择的差异化、推荐等级和强度，对于临床工作具有非常强的指导意义。

3.1 急性期治疗

激素是各种亚型DON急性期治疗的首选药物，可以减轻患者急性期症状，缩短病程，改善预后。经典的ONTT研究结果证实，对于IDON患者，激素治疗可以缩短病程，但不能改善最终的恢复视力。中国多项研究结果证实，ON具有种族特异性，中国ON的MS转化率较低。

一项针对IDON患者的5年随访研究发现，NMO转化率高达40.0%，MS转化率仅4.8%[16]。因此，中国IDON的治疗不能完全依照ONTT的研究结果，且部分AQP4抗体阳性患者首次发病视力预后较好，具有典型ON的特点。

因此，本指南中对于已在恢复期的单眼IDON患者（发病3周最佳矫正视力已提高2行），不再强烈推荐甲泼尼龙静脉输注（IVMP）治疗。其他情况下DON急性期患者建议尽早进行大剂量激素冲击治疗；IDON或MS-ON患者可以快速停用激素，其他亚型ON患者序贯减量，至少维持4～6个月，以避免早期复发。

血浆置换或免疫吸附在国内数家单位已开始应用治疗急性期ON，但尚未完全普及；研究结果显示，针对严重NMOSD患者（ON占42.9%），早期同时行IVMP叠加血浆置换治疗的临床疗效优于IVMP后序贯血浆置换治疗[17-18]。基于国内现状，仅仅推荐急性期DON大剂量激素治疗无效时或者双眼发作的重症ON（视力≤0.1）伴AQP4抗体阳性患者，尽早开始血浆置换或免疫吸附治疗。

静脉输注丙种球蛋白（IVIG）可用于多种自身免疫性疾病的急性期治疗，尽管RCT研究结果显示，IVIG并不能逆转ON患者的视功能损伤[19]，但对于IVMP治疗反应性不佳的ON，联合IVIG治疗有助于快速控制症状并降低复发率；IVIG还可用于对激素禁忌的ON患者。

3.2 缓解期治疗

免疫抑制剂是DON缓解期治疗的重要手段，主要用于降低DON患者的复发率。和2015年最新的NMOSD国际标准中推荐意见[9]一致，对于AQP4-ON患者建议尽早启动免疫抑制疗法进行治疗，硫唑嘌呤和吗替麦考酚酯（MMF）可作为治疗的一线免疫抑制剂；RTX作为一种特异性针对B细胞表面CD20的新型单克隆抗体，在NMOSD及AQP4-ON抑制复发的效果得到了肯定[20-21]，其优势在于大约6个月1次注射的便利性。推荐采用外周血CD19+B淋巴细胞或CD27+记忆B细胞作为RTX治疗的监测指标。

目前，MOG-ON治疗研究数据有限，治疗推荐均来自一些小样本的回顾性研究，并借鉴NMOSD及其他自身免疫性疾病的经验，基于专家共识的治疗指南具有重要意义。对于复发性MOG-ON患者应进行缓解期预防复发的治疗，对于初次发作的MOG-ON患者是否需要长期免疫调节治疗有待进一步观察，需要根据患者视神经受累程度、病情轻重、MOG抗体滴度和阳性持续时间等综合评估。

除了常规的免疫抑制剂如硫唑嘌呤、MMF等，因MOG-ON部分表现为激素依赖的特点[22-23]，因此建议复发性MOG-ON患者可考虑小剂量激素维持治疗；但不推荐长期口服小剂量激素作为预防AQP4-ON慢性期治疗的一线方案，可以作为免疫抑制剂治疗不佳时的联合用药。

和NMOSD-ON不同的是，RTX在治疗部分MOG-ON患者时，B细胞控制在目标值范围之内，疾病仍然复发[24]。但此结果并未影响RTX抑制MOG-ON复发的效果及应用，对于此类MOG-ON，建议及时更换免疫抑制剂治疗。对MS有效的疾病修正治疗药物，如干扰素-β、醋酸格拉替雷和那他珠单抗等可能对NMOSD或MOG-ON无效，不建议使用。

近2年，美国食品和药品管理局先后批准了补体C5抑制剂依库珠单抗（Eculizumab）[25]、抗CD19单克隆抗体（Inebilizumab）[26]、白细胞介素-6受体拮抗剂萨特利珠单抗（Satralizumab）[27-28]用于治疗成人AQP4抗体阳性NMOSD。

2021年5月，国家药品监督管理局批准Satralizumab在中国治疗NMOSD的适应证，但目前国内尚无此药的使用经验；在临床诊疗过程中除了药物的有效性和可获得性外，还应当考虑患者的价值偏好。

建议对于硫唑嘌呤、MMF或RTX等一线免疫抑制剂治疗无效的 NMOSD-ON患者，可考虑采用二线药物环磷酰胺、甲氨蝶呤，或Eculizumab、Satralizumab、Inebilizumab等单抗类药物治疗。对于MS-ON，在我国的ON亚型中占比较低，本指南并未作为重点进行描述，疾病修正治疗药物治疗期间治疗效果评估及管理建议参考《多发性硬化诊断和治疗中国专家共识（2018版）》[29]。

4 总结与展望

DON的临床决策是眼科医师比较棘手的问题，无论是在疾病诊断、急性期及慢性期治疗方面，均需要政府卫生管理人员、眼科一线医务工作者、患者及其家属、伦理学家和法律专家等的共同参与。

作为国内首部应用循证方法制订的DON临床诊断和治疗的临床实践指南，指南制订工作组严格按照国内外指南制订的核心原则和方法，基于我国DON临床决策过程中存在的具体问题，对当前可得的最佳相关临床证据进行系统检索、评价和分级，结合临床专家的经验，制订了高质量、可实施性强的指南，以期规范DON的诊治，有效指导临床实践，改善本病的临床结局。同时，欢迎指南使用者对本指南存在的不足提出宝贵建议和意见，保证本指南在持续更新中不断完善，以期更好地服务于临床实践。

利益冲突　所有作者均声明不存在利益冲突