国内首个三代BCR-ABL TKI奥雷巴替尼获批上市！亚盛医药迎来首个商业化产品

11月25日，国家药品监督管理局（NMPA）批准奥雷巴替尼（商品名：耐立克）上市，用于治疗TKI耐药后并伴有T315I突变的慢性期或加速期的成年慢性髓细胞白血病（CML）患者。

CML又称慢性粒细胞白血病，是骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤，属于白血病的一种。 在第一代BCR-ABL抑制剂伊马替尼（格列卫）以及后续几款二代药物推出之后，CML的临床治疗取得极大进步，患者能够实现长期生存。 不过，获得性耐药一直是CML治疗的主要挑战，尤其是对于Bcr-Abl T315I突变患者，更是面临无药可用的窘境。

奥雷巴替尼率先开发的适应症便是Bcr-Abl T315I突变CML，其研发历程一直备受业内关注，曾被CDE授予突破性疗法资格，也获得了FDA授予的孤儿药资格和快速通道资格，相关临床结果连续四年入选ASH年会口头报告。此次作为国内首个第三代BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂获批意义重大，为T315I突变CML患者带来了用药选择。

奥雷巴替尼填补CML临床治疗空白

Bcr-Abl融合基因是慢性髓细胞白血病发病机制的必要条件，高达95%的病例存在9号和22号染色体易位造成的Bcr-Abl融合基因，导致酪氨酸激酶的组成性激活，从而导致不受控制的细胞增殖。CML一般分为3个阶段：慢性期（CP）、加速期（AP）和急变期（BP），病程可持续多年，但CML一旦进入急变期常常在半年内死亡。

Bcr-Abl融合基因示意

Bcr-Abl激酶区突变是CML患者获得性耐药的重要机制之一，其中，占比近1/4的T315I突变是常见和“守门”耐药突变类型。纵览全球CML治疗领域，普纳替尼曾是针对该类患者的唯一可选择用药；然而，上市不足1年，因“危及生命的血栓和血管重度狭窄”风险被FDA要求生产商停止其销售和推广。但是，考虑该类患者确实无药可用，FDA在对其进行了风险效益评估，限制了适应证、添加黑框警示与治疗相关的动脉血栓形成和肝脏毒性风险后，在安全监控下再次批准其上市。不过，采取减少普纳替尼剂量以预防严重副作用的策略又面临着难以满足有效治疗。

10月29日，FDA加速批准Scemblix (asciminib)上市，可用于治疗携带T315I突变的慢性期费城染色体阳性慢性粒细胞白血病 (Ph+CML) 患者。相较于asciminib，奥雷巴替尼具有自己的独特优势。

首先，奥雷巴替尼具有更广泛的患者群体。与asciminib仅获批慢性期CML患者不同，奥雷巴替尼还包括了处于加速期的患者。其次，在有效性方面，奥雷巴替尼对T315I突变CML患者具有强大且持久的疗效。

亚盛医药宣布的数据显示：

• 截至2020年8月25日，奥雷巴替尼在CML-CP患者研究（HQP1351-CC201）中的中位随访时间13.0个月（范围：7.2- 16.3）。31例血液学反应可评估受试者中，31例（100%）获得完全血液学反应（CHR）；41例细胞遗传学可评估受试者中，31例（75.6%）获得主要细胞遗传学反应（MCyR），包括28例（68.3%）完全细胞遗传学反应（CCyR）和3例（7.3%）部分细胞遗传学反应（PCyR）；41例分子学反应可评估的受试者中，23例（56.1%）获得主要分子学反应（MMR）。12个月无进展生存（PFS）率为85.7%（95% CI：[63.6% - 94.9%]），总体生存（OS）率为100%（95% CI：[100.0% -100.0%]）。

• 截至2020年7月27日，奥雷巴替尼在CML-AP患者研究（HQP1351-CC202）中的中位随访时间14.3个月（范围：6.6-15.2）。17例可评估的受试者中，12例（70.6%）获得主要血液学反应（MaHR），包括11例（64.7%）完全血液学反应（CHR）和1例（5.9%）无白血病证据（NEL）。17例可评估受试者中，8例（47.1%）获得主要细胞遗传学反应（MCyR），包括8例（47.1%）完全细胞遗传学反应（CCyR）。17例可评估的受试者中，7例（41.2%）获得主要分子学反应（MMR）。12个月的PFS率为73.3%（95% CI：[43.3% - 89.1%]）。12个月OS为88.2%（95% CI：[60.6% -96.9%]）。

Asciminib对于45例患者的治疗数据分别为：24周时MMR达到42%，96周时升至49%。虽然两个药物不能直接对比，但相对于2020ASH会议期间的数据，奥雷巴替尼在CML-CP患者中的治疗深度进一步加深，CHR和MMR都有所提高，OS数据也达到100%。正如亚盛医药所披露，奥雷巴替尼对T315I突变的CML患者的疗效显著且持久，随着治疗时间的延长，临床反应和深度可能会增加。

安全性方面，根据亚盛医药披露的入选2021ASH年会的摘要数据，在CML-CP患者中最常见的3级/4级治疗相关不良反应（TRAE）是血小板减少（48.8%)，没有治疗相关性死亡发生。同样，在CML-AP患者中最常见的也是3级/4级TRAE是血小板减少（56.5%）。Asciminib在血小板减少之外，还存在更高级别（3级或4级）的高血压、超敏反应等不良事件。总的来说，这两种药物也存在一定的安全性差异，能够满足不同的患者需求。

然而，Asciminib、普纳替尼都未在国内上市。因此，也只有奥雷巴替尼能够填补国内患者的治疗空白。不过，这项针对T315I突变的适应症却也不是奥雷巴替尼的唯一目标。奥雷巴替尼仍在积极拓展针对TKI治疗耐药和/或不耐受CML患者、难治性CML、费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病和胃肠间质瘤等疾病的临床研究。同时，也在探索奥雷巴替尼在相同疾病不同治疗阶段的有效性研究，有望逐渐推进治疗线级的前移。

多层次发力商业化

奥雷巴替尼的获批上市让亚盛医药正式迈入商业化阶段。为此，亚盛医药也提前进行了多项准备和布局。

亚盛医药在去年12月宣布任命拥有超过25年工作经验的祝刚为首席商务运营官，全面启动商业化布局。祝刚在加入亚盛医药之前，曾担任新基中国区总经理，一手建立新基中国商业化团队。曾经也参与和领导近10个全球肿瘤新产品在中国的上市和商业运营，更是在安万特、诺华等大型跨国企业担任过销售总监、事业部负责人、副总裁等关键管理岗位，负责包括慢性髓细胞白血病、急性粒细胞白血病、骨髓异常增生综合征、淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤等血液肿瘤治疗领域的商业化布局。可以说，祝刚的加入和过往的工作经验对于奥雷巴替尼在CML适应症上的推广是完美匹配。

今年7月，亚盛医药与信达生物达成2.45亿美元战略合作。其中也包括双方针对奥雷巴替尼共同开展在中国的开发和商业推广，并按照50%:50%对来自共同推广部分的利润进行分成。信达生物在信迪利单抗的商业化过程中积累的丰富经验与销售渠道，对于奥雷巴替尼的商业化进程也是增益颇多。

今年9月，亚盛医药与康圣环球基因技术有限公司签署战略合作备忘录。此项合作不仅将满足T315I突变的检测可及性，双方也将探索血液肿瘤相关生物标记物检测方法及转化研究，尤其也将就临床试验中的生物标志物研究展开深度合作。不难看出，深度开展临床试验中的生物标志物研究，是亚盛医药挖掘最合适患者的一种探索。此前，如何甄别精准患者，避免临床治疗中显现出的不适合、不耐受或耐药患者的“试错”治疗导致疾病进展的伤害，并未受到业界关注。另一方面，对于药企如何更高效的挖掘和发现合适的潜在患者，也是人工智能根据生物标志物正在探索的领域。

亚盛医药还在9月份与思派健康科技、北京圆心科技集团股份有限公司分别签署战略合作框架协议，探索在城市定制型商业险、全国DTP药房网络等维度的创新合作模式，力争在不同维度提高可及性，满足患者的临床用药需求。整体而言，亚盛对首个上市产品的商业化路径已经有比较全面的思考和布局行动，大概率也会参加2022年的医保谈判，能在用药可及性方面带来怎样的惊喜也是值得期待。

亚盛医药进入新征程

奥雷巴替尼的获批对于亚盛而言显然不是终点，其商业化上市可以为亚盛其他管线产品的开发提供资金支持，加快产品上市速度。实际上，亚盛医药近年在管线产品研发上取得诸多进展，对外授权和交易合作均有收获，成果频频登录AACR、ASCO、WCLC、ASH等国际会议，在FDA孤儿药资格认定上以绝对优势领跑中国药企。

亚盛医药聚焦细胞凋亡通道开发肿瘤靶向药物，并逐步向外延伸，形成了丰富的产品阵营。除奥雷巴替尼之外，亚盛医药目前有多款药物处于或即将进入概念验证（POC）。在传统小分子之外，亚盛也在布局蛋白降解产品（PROTAC）。

APG-2575是亚盛医药在研的新型口服Bcl-2选择性小分子抑制剂，通过选择性抑制Bcl-2蛋白来恢复肿瘤细胞程序性死亡机制（细胞凋亡），从而诱导肿瘤细胞凋亡，达到治疗肿瘤的目的。APG-2575是首个在中国进入临床阶段的、本土研发的Bcl-2选择性抑制剂，目前已获得中国、美国、澳大利亚及欧洲的多项Ib/II期临床试验许可，正在全球同步推进多个血液肿瘤和实体瘤适应症的临床开发，相关适应症获得5项美国FDA孤儿药资格认证。其中，慢淋白血病/小淋巴细胞淋巴瘤适应症已经进入POC，后续也将开展与信达生物开发的抗CD20单克隆抗体达伯华（利妥昔单抗注射液）、抗CD47单克隆抗体letaplimab（IBI188）的联合临床研究。近期，亚盛医药再次与辉瑞达成产品合作开发协议，共同探索APG-2575与哌柏西利在乳腺癌中的联合治疗潜力。

APG-115是亚盛医药自主研发的一种口服生物可利用的、高选择性的小分子MDM2抑制剂。APG-115对MDM2具有高度结合亲和力，通过阻断MDM2-p53相互作用从而恢复p53对肿瘤的抑制活性，适应症范围包括急性髓性白血病、骨髓增生异常综合征、唾液腺癌等实体瘤。作为中美同步开展临床研究的MDM2抑制剂，APG-115联合PD-1/PD-L1抑制剂治疗晚期实体瘤的临床研究已经进入POC。同样，APG-115也获得美国FDA授予的5项孤儿药资格认定。

UBX1325为亚盛医药授权UNITY用于抗衰老领域药物开发的Bcl-xL抑制剂，近期已经获得用于治疗晚期血管性眼病患者的I期临床试验的积极数据，并完成IIa期临床试验的首例患者给药。在临床前试验中，UBX1325表现出影响衰老细胞、减少血管渗漏、改善视网膜功能的显著能力。亚盛医药仍拥有该化合物的大中华地区权益，未来计划和UNITY成立合资公司，共同开发中国市场。

APG-265是亚盛医药从密西根大学获得一项基于蛋白降解靶向嵌合体（Proteolysis-Targeting Chimeras，PROTACs）技术开发的MDM2蛋白降解剂，亚盛医药拥有全球独家权益。APG-265由亚盛医药共同创始人兼首席科学顾问、密西根大学Warner-Lambert/Parke-Davis医学教授、内科教授、药理学教授和药物化学专业教授、密西根医疗创新中心主任王少萌博士开发，能够有效诱导MDM2快速降解，在小鼠异种移植的肿瘤模型中完全且持久地抑制肿瘤的生长。

总的来说，奥雷巴替尼的上市，不仅填补了国内患者用药空白，也将为亚盛医药带来商业化销售收入。最重要的是，补全了亚盛医药的企业体系，形成了涵盖创新药早期研发与投资、后期生产与商业化链条。由此，亚盛医药的发展也不再拘泥于单纯的从Biotech向BioPharma的转型，而是有望形成更具活力的创新药模式企业。