撰文 | xiao xia
晚期肿瘤经常发生脑转移（BM），一旦发生脑转移，患者的生活质量将直线降低。目前可以通过放射治疗缓解脑转移进展。添加辐射增敏剂可能进一步改善肿瘤的控制。然而，血脑屏障（BBB）是一个重大的药理学挑战。
血脑屏障，是指脑毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞之间的屏障，和由脉络丛形成的血浆和脑脊液之间的屏障，仅允许特定类型的分子从血流进入大脑神经元和其他周围细胞。血脑屏障的存在，对于阻止有害物质由血液进入大脑具有重要意义，然而，血脑屏障同时也阻止了大多数小分子药物和大分子的转移（例如肽，蛋白质和核酸药物），严重限制了神经中枢系统疾病（例如神经退行性疾病、脑肿瘤，脑部感染和中风等）的治疗。
精氨酸，也被称为L-精氨酸，价格低廉又十分安全，并且相对容易通过血脑屏障。L-精氨酸是一氧化氮合酶（NOS）的内源性底物，服用L-精氨酸可在治疗水平上促进一氧化氮（NO）生成，相对高浓度的NO可诱导化疗和放射增敏。因此，通过添加NO的前体精氨酸来促进NO生成可能对患者有益。
近日，美国康奈尔大学与伦敦大学学院的研究团队合作，在Science子刊Science Advances上发表了题为：The metabolic adaptation evoked by arginine enhances the effect of radiation in brain metastases 的研究论文。
该研究是一项概念验证随机临床试验，报告了在31名脑转移癌症患者的标准放射治疗之前给予口服精氨酸的治疗结果。在长达四年的随访期内，接受精氨酸治疗的脑肿瘤患者中，78%有完全或部分反应，而接受安慰剂的患者中，只有22%有反应。精氨酸放射增敏的机制由一氧化氮介导，最终损害癌细胞辐射引起的DNA损伤的修复，同时极大地保护了肿瘤浸润淋巴细胞。
研究团队首先评估了与肿瘤相关的一氧化氮合酶（NOS）亚型的表达。据报道，诱导型NOS2在肺癌和乳腺癌的癌细胞和肿瘤微环境（TME）细胞中表达，而NOS3的表达仅限于肿瘤相关内皮细胞。在42例实体瘤的BM患者队列中，研究团队检测到肿瘤中的NOS3/2表达。
然后，研究团队观察到患者在服用了L-精氨酸1小时后肿瘤血容量显著降低。这是一个好现象，说明精氨酸确实起到了作用。他们猜测这可能是因为肿瘤代谢受到了影响，于是通过磁共振波谱（MRS）测量了肿瘤乳酸浓度，发现L-精氨酸降低了脑转移患者的肿瘤乳酸含量。
考虑到这些发现，研究团队进行了一项概念验证随机临床试验，以确定L-精氨酸是否会增加放射治疗对无法切除的脑转移癌症患者的疗效。他们招募了63名患者，这些患者在每次放疗前1小时随机接受口服L-精氨酸或安慰剂。安慰剂组和L-精氨酸组的总体反应率分别为22%和77.4%，症状缓解率分别为50％和93.5％。接受L-精氨酸的患者有更完全的神经学反应。安慰剂组合L-精氨酸组的中位总无进展生存期分别为2个月和5个月。大多数在研究期间死亡的L-精氨酸组患者都是因为癌症扩散到身体其他部位而死亡。总体而言，这些结果表明口服L-精氨酸来诱导脑转移患者的放射增敏是一种可行且有效的策略。
在三阴性乳腺癌（TNBC）小鼠模型中，研究团队观察到L-精氨酸抑制了肿瘤代谢，并且这种抑制是以依赖于NOS2的方式发生的。在分子水平上，L-精氨酸的瞬时代谢抑制可能不足以导致细胞死亡，但显著削弱了癌细胞修复DNA损伤的能力，表明在患者中观察到的L-精氨酸的放射增敏作用主要是以癌细胞内在方式诱导的。
综上，该研究发现L-精氨酸给药直接影响癌细胞的代谢，影响癌细胞在亚致死DNA损伤时的存活能力。任何过度产生一氧化氮合酶的肿瘤都容易受到L-精氨酸治疗的益处，因此，可以利用这种机制来增敏脑转移患者对放射治疗的反应。
原文链接：
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abg1964
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