孔凡运等发表钙离子通路与模式识别受体信号通路相互作用的综述

作为一种独特的第二信使，钙离子（Ca2+）在调控细胞增殖、生存、凋亡和免疫反应等生物学过程中发挥重要作用。并且通过多种类型的离子通道介导Ca2+在细胞内外的转运及Ca2+与细胞内多种蛋白的结合，Ca2+信号通路参与肿瘤、自身免疫性疾病和病毒感染等多种类型疾病的发生发展。

近日，徐州医科大学孔凡运博士（第一作者）、汤仁仙教授（通讯作者）和郑春福教授（通讯作者）在International Journal of Biological Macromolecules（IJBM）发表综述：The crosstalk between pattern-recognition receptor signaling and calcium signaling， 系统综述了相关领域的最新研究进展，总结了Ca2+信号通路与模式识别受体（Pattern-recognition receptors, PRRs）信号通路在调节天然免疫中的相互作用及其分子机制。

该文重点阐述了Ca2+信号通路与PRR信号通路在天然免疫中的相互调节功能。天然免疫在控制外源性病原微生物感染和内源性危险信号的过程中发挥重要的作用。经典的PRRs包括Toll样受体（Toll-like receptors, TLRs），视黄酸诱导基因1样受体（retinoic acid inducible gene I -like receptors, RLRs），细胞内DNA感受器（cytosolic DNA sensors）和核苷酸寡聚结合域样受体（Nod-like receptors, NLRs）。这些受体激活后能够NF-kB信号通路激活和I型干扰素（Type I interferon, IFN-I)）释放及下游JAK-STAT (Janus kinase-signal transducer and activation of transcription) 信号通路的激活。

文章主要内容

1、TLR与Ca2+信号通路

Ca2+信号通路通过胞质中Ca2+水平的升高和降低进行控制，胞质中的Ca2+水平的调节依赖于位于细胞膜和不同细胞器，包括内质网、肌浆网、高尔基体、线粒体和溶酶体上的Ca2+通道，例如，通过细胞膜上的TRP和ORAI通道，Ca2+进入到细胞质中；通过PMCA和NCX通道，Ca2+转运到细胞外；通过SERCA通道，Ca2+进入到内质网中；通过IP3R和RYR通道，Ca2+转运到内质网外；通过MCU和VDAC通道，Ca2+进入到线粒体中；通过mNCX通道，Ca2+转运到线粒体外。目前的研究表明，TLR2、TLR3、TLR4、TLR7、TLR8和TLR9能够通过调控细胞膜和细胞器上的不同Ca2+通道的活性调节Ca2+信号通路，进而调节免疫细胞的激活，细胞因子的产生、炎症反应和抗病毒固有免疫反应。反过来，Ca2+信号通路通过调控TLR的表达和活化，调控TLR信号通路的活化。

图1. TLRs与Ca2+信号通路的相互作用

2、RLRs和DNA感受器与Ca2+信号通路

RLRs主要由位于细胞质中的识别来源于病毒的双链RNA（dsRNA）的RIG-I、LGP-2和MDA5构成。当RIG-I和MDA5被dsRNA识别后，这两种蛋白能够与位于线粒体上的MAVS蛋白结合。MAVS刺激TRAF6和TRAF3。TRAF3活化TBK1刺激IRF3和IRF7诱导IFN-I的产生。目前的证据表明，Ca2+信号通路通过调节RLR信号中多种分子的表达，或Ca2+信号通路与RLR信号通路的分子相互作用调节RLR信号通路中分子的功能。

细胞质中存在着cGAS、AIM2、DAI和DDX41等多种DNA感受器。当DAI和cGAS识别DNA后能够激活位于内质网上的STING，活化的STING与TBK1结合进而激活IRF3诱发IFN的转录。STING也能够激活NF-kB诱导炎症因子的产生。目前的研究表明，通过多种分子机制，DAI、STING和TBK1能够与Ca2+信号通路相互作用参与抗病原微生物的免疫应答。

图2. RLRs和DNA感受器与Ca2+信号通路的相互作用

3、NLRs与Ca2+信号通路

在NLR家族中，NLRP3是被研究最深入的炎症小体相关的感受器。NLPR3主要通过两个步骤激活。第一、通过其他的PRRs活化NF-κB，进而激活NLRP3、pro-IL1β和pro-IL18的表达；第二、NLRP3与ASC （apoptosis-associated speck-like protein）和pro-caspase-1结合形成蛋白复合物。该复合物通过切割pro-IL1β和pro-IL18介导成熟的IL1β和IL18的产生。IL1β和IL18通过位于细胞膜上的GSDMD（pore-forming protein gasdermin D）释放，参与炎症反应。通过位于细胞膜和不同细胞器上的Ca2+通道及病毒蛋白来源的Ca2+通道（viroporins）调节细胞质中的Ca2+水平，介导Ca2+信号通路，调控NLRP3的激活。NLRP3通过调节Ca2+通道RYR2调控肌浆网中的Ca2+水平。

图3. NLPR3与Ca2+信号通路的相互作用

4、JAK-STATs和NF-κB信号通路与Ca2+信号通路

JAK-STAT信号通路是细胞因子受体，包括IFN受体（IFNAR），主要的下游信号通路。该信号通路能够诱导IFN刺激基因（IFN stimulated genes, ISG）表达参与炎症反应。目前的研究表明，JAKs，包括JAK1、JAK2和JAK3可以通过调控不同的Ca2+通道激活该离子介导的信号通路。相反，Ca2+信号通路通过不同的分子机制参与JAK/STAT信号通路的激活介导固有免疫反应。

NF-κB是参与天然免疫的关键转录因子。在静息状态下，抑制性的IκB蛋白，包括IκB-α和IκB-β，可以与NF-κB p50/p65二聚体相互作用并在细胞质中形成失活复合物。通过上游IKK信号蛋白，包括IKKα和IKKβ，IκB-α和IκB-β可被磷酸化然后以泛素-蛋白酶体方式降解，从而游离出p65/p50二聚体。然后，p65/p50和c-Rel/p50转运到细胞核中，调控目的基因的转录。目前的研究表明，Ca2+信号通路通过不同的分子机制调控IκB-α和IκB-β，进而介导NF-κB的激活；NF-κB通过调控不同类型的Ca2+通道的表达及活化参与Ca2+信号通路的激活。

图4. JAK-STATs和NF-κB信号通路与Ca2+信号通路的相互作用

郑春福教授担任mBio编辑（中国本土编辑零的突破），Journal of Virology编委（第一批入选的2位中国本土编委之一）；同时担任Frontiers in Microbiology、Frontiers in Immunology、Virology Journal、Journal of Medical Virology副编辑以及Military Medical Research编委。

郑春福教授在I型单纯疱疹病毒（HSV-1）感染与宿主相互作用的分子机制研究、HSV-1逃逸宿主抗病毒天然免疫研究中取得突破性研究成果，在Trends in Microbiology, Microbiology and Molecular Biology Reviews (封面文章)，FEMS Microbiology Reviews, Blood, Cell Host & Microbe, Proceedings of the National Academy of Sciences USA, Protein and Cell，mBio，Cytokine& Growth Factor Reviews，Journal of Virology, Journal of Immunology等主流期刊发表SCI 论文100余篇，总引用次数2400余次，H-index为28。

值得一提的是，郑春福教授荣获2019-2020年度Journal of Virology杂志年度同行评议排行榜 (TOP25 reviewers) 以及2019-2020年度全球Publons同行评议奖（微生物学领域TOP 1%）。

实验室网页：

https://bms.fjmu.edu.cn/2017/1130/c2905a72170/page.htm

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2021.10.014

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