肝细胞癌是癌症相关死亡的第二大原因，发病率位居第五。据世界卫生组织估计，在2030年全世界将会有超过100万人死于原发性肝细胞癌；而转移是肝癌患者死亡率居高不下的主要原因。因此，研究肝细胞癌转移的分子机制对于改善肝癌患者的预后至关重要。
可变剪接事件（Alternative splicing, AS）是扩展基因表达模式和产生蛋白质多样性的关键生物过程。可变剪接是指pre-mRNA通过不同的剪接方式产生多种成熟 mRNA 的过程，主要包括SE、IR、A3SS、A5SS和MXE五种类型。人类几乎90%以上的基因都发生不同程度可变剪接，极大地丰富了基因复杂程度和蛋白质多样性。既往研究表明，肝癌发生过程中许多重要的转录因子、激酶或肿瘤抑制因子都可发生剪接失调，产生功能异常的剪接体，从而导致肝癌的发生发展。然而目前关于异常可变剪接与肝癌转移的研究尚不完全清楚，因此，探索肝癌转移组织中的异常可变剪接事件，有助于发现新的分子机制，为靶向肝癌治疗提供新的潜在靶点。
2021年10月9日。重庆医科大学感染性疾病教育部重点实验室黄爱龙/陈娟教授团队在HEPATOLOGY期刊在线发表了题为 DDX17-regulated alternative splicing that produced a novel oncogenic isoform of PXN-AS1 to promote HCC metastasis 的最新研究成果。
该研究通过9对伴发远处转移的原发性肝细胞癌和9对无转移的原发性肝细胞癌的癌组织进行RNA-seq分析，发现转移肝癌组织中具有显著增高的可变剪切事件发生，近70个转移侵袭相关的基因发生显著性变剪接事件。进一步发现28个剪接因子与相关的异常可变剪接事件具有显著相关性，其中RNA解旋酶DDX17是重要的剪接调控因子（图1）。
图1 肝癌组织样本中可变剪切事件分析
同时研究人员利用TCGA数据库和临床肝癌样本进行分析，发现RNA解旋酶DDX17在肝癌组织中异常高表达，且与肝癌病人的不良预后密切相关。敲除DDX17可显著降低肝癌细胞对细胞外基质的降解能力和迁移侵袭能力，在DEN-诱导的肝癌小鼠模型中，DDX17肝脏特异性敲除可以抑制肝癌肺部转移（图2）。
图2 DDX17敲除可以显著抑制肝癌细胞的转移侵袭能力
为了探究DDX17促进肝癌细胞迁移侵袭的分子机制，研究人员利用RNA-seq和RIP-seq实验分析筛选发现，肝癌细胞和肝癌组织中异常高表达的RNA解旋酶DDX17可显著诱导lncRNA PXN-AS1发生内含子3保留，形成一种新的可变剪接异构体PXN-AS1-IR3。有意思的是，PXN-AS1-IR3可显著促进肝癌细胞迁移侵袭，而PXN-AS1-WT对肝癌细胞功能却没有明显影响。进一步机制研究发现PXN-AS1-IR3可以招募Tex10和p300复合物到MYC的增强子区域，激活MYC转录，并引起下游多个转移相关基因的转录，最终促进肝癌转移（图3）。
图3 DDX17调控PXN-AS1可变剪切事件促进肝癌转移分子机制
该工作首次对原发转移性肝癌组织基因组图谱的可变剪接进行了全面分析，揭示了DDX17通过诱导lncRNA-PXN-AS1发生可变剪接在肝癌转移中的重要作用，阐明了原发性肝细胞癌发生转移的新机制。重庆医科大学周洪钟博士、李凡博士、程胜桃博士和深圳大学第一附属医院徐勇教授为论文的共同第一作者，陈娟教授、黄爱龙教授、郑璐教授为共同通讯。该研究得到了陆军军医大学第二附属医院郑璐教授大力协助。
制版人：十一
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