2020 年，两款 mRNA 新冠疫苗相继获 FDA 批准上市，这是 mRNA 第一次真正走向应用。
不过，这只是 mRNA 产业化应用的第一步。mRNA 自身不稳定，极容易分解，对储藏运输条件要求较高，mRNA 的这种不稳定性给 mRNA 疫苗的储存、运输和免疫原性都带来了挑战。优化、开发更安全稳定的 mRNA 日渐成为当下众多科研人员的当务之急。
尽管全球已有多个 mRNA 设计算法，但都不能有效设计出稳定的序列。
此前，百度研究院推出一款专门用于设计优化 mRNA 序列的高效算法——LinearDesign，该算法适用于包括传染病疫苗、肿瘤控制药物在内的各种 mRNA 药物序列的优化设计。
公开资料显示，针对新型冠状病毒 mRNA 疫苗，LinearDesign 能 10 分钟找到并设计出稳定、且蛋白质翻译效率高的 mRNA 分子。计算模拟试验表明，该算法能大大提升疫苗序列的稳定性和蛋白质表达水平。
LinearDesign 可以快速有效地对 mRNA 序列稳定性和蛋白质翻译效率进行联合优化，这是其创新点所在。相关论文发布在预印本平台 arXiv 上。
（来源：arXiv）
日前，百度与 mRNA 公司斯微生物联合宣布，其 mRNA 疫苗序列设计算法 LinearDesign 完成在新冠病毒 mRNA 疫苗分子设计上的生物学验证。数据显示，LinearDesign 针对新冠刺突蛋白设计的 mRNA 疫苗序列在结构紧密性、溶液中稳定性、细胞内蛋白质表达水平以及动物免疫原性方面超过标准算法设计的基准序列。
值得一提的是，LinearDesign 所设计疫苗序列的中和抗体滴度最高超过基准序列达到 20 倍，中和抗体滴度是衡量疫苗效果最重要的指标之一。在结合抗体指标上，LinearDesign设计的分子最高超过基准序列 23 倍，激发的 T 细胞反应最高提升近 6 倍。
“通过上述实验，我们不仅从理论层面，更从生物学角度验证了百度 LinearDesign 算法的实用性、有效性和其应用于生物制药领域的巨大商业价值。在研究包括新冠病毒疫苗在内的 mRNA 药物赛道上，百度走在了最前列。” 百度研究院相关负责人告诉生辉。
10分钟完成序列设计
LinearDesign 的推出，用 “恰逢其时” 可能再合适不过了。
2020 年 4 月，百度研究院正式对外发布 mRNA 序列优化算法 ——LinearDesign，针对新型冠状病毒 mRNA 疫苗，LinearDesign 能 10 分钟完成序列设计。
然而，该算法的推出并非一蹴而就。百度研究院相关负责人告诉生辉，在几年前百度即预见到计算生物学和生物信息学的重要性，在 2018 年前瞻性开展了 RNA 结构预测和序列设计相关研究，并于 2019 年 7 月发表了 LinearFold 算法。
LinearFold 算法是百度开发的线性时间 RNA 二级结构预测算法，尤其在长序列 RNA 上的预测速度远大于传统算法。公开资料显示，LinearFold 算法可将此次新型冠状病毒的全基因组二级结构预测从 55 分钟缩短至 27 秒，提速 120 倍，这节省了两个数量级的等待时间。
2020 年 1 月，百度研究院宣布向各基因检测机构、防疫中心及全世界科学研究中心免费开放 LinearFold。随后，百度还发表了 LinearPartition，据悉这是全球最快 RNA 配分方程和碱基对概率预测算法。这些研究成果也相继被计算生物学领域顶级会议 ISMB 接收。
“正是因为长期的、前瞻性的研究积累，百度研究院才能在疫情爆发后，迅速响应、在短短两个月内即完成了 LinearDesign 这一重大成果。” 相关负责人说。
彼时，新冠疫情肆虐，百度研究院与斯坦福大学生物化学系 Rhiju Das 教授关注到现有的 mRNA 疫苗研发存在一个巨大的挑战 ——mRNA 疫苗的稳定性问题。这种不稳定性给 mRNA 疫苗的储存、运输和免疫原性都带来了挑战。
在此背景下， Das 教授提出 —— 人海战术，使用 LinearFold 算法为结构分析引擎， 发起疫苗设计的公开竞赛（OpenVaccine Challenge），找到适合疫苗生产的比较稳定的 mRNA 序列。“百度提出了一种更为直接和高效的解决方案，即通过算法直接设计 mRNA 序列。也就是 LinearDesign。”
正所谓 “时势造英雄”，LinearDesign 正是百度生物计算蓝图中的一个缩影，它的出现恰逢其时。
多个指标超过基准序列
能否找到一个稳定的 mRNA 分子是一款疫苗成功与否的关键。假如针对新冠刺突蛋白设计稳定的 mRNA 疫苗分子，如果采用传统的方式需要一一尝试，大概需要查看 10^632 次方个 mRNA 序列。
百度研究院相关负责人指出，mRNA 疫苗序列设计的搜索空间非常庞大。“如果用一台超级计算机来处理，即便一秒钟能计算一个新冠 mRNA 序列，哪怕是从宇宙诞生到现在（130-140 亿年），连 “潜在” mRNA 序列的亿万分之一都没搜索完成。”
LinearDesign 算法有望让原来使用宇宙 “洪荒之力” 也无法完成的任务，在短短十几分钟就能完成设计。
LinearDesign 采用了动态规划算法，将衡量 mRNA 序列蛋白质翻译效率的指标、密码子适应指数（CAI），与序列稳定性指标（MFE）进行联合优化，并将这个优化过程所需时间缩短到数分钟之内。“使用 LinearDesign 方法，我们可以在仅仅 10 分钟左右就设计出稳定且蛋白质翻译效率高的新冠疫苗 mRNA 分子。” 上述人士补充道。
后续，百度利用 LinearDesign 算法设计了 7 条新冠 mRNA 疫苗序列。为了验证该算法的有效性，2020 年 8 月，百度与斯微生物达成科研合作，双方从 mRNA 分子稳定性、编码蛋白表达水平以及动物免疫原性三个维度，共同推进这些 mRNA 疫苗分子的体内和体外试验。并与基于传统方法设计的基准序列进行了头对头的对比。
图 | 百度 LinearDesign 算法设计的 7 条疫苗序列（A-G）以及基准序列（H）等相关信息。图中横坐标代表序列的最小自由能（minimum free energy，MFE），越低表示该序列越稳定；纵坐标为密码子适应指数（Codon Adaptation Index，CAI），代表疫苗序列的蛋白质翻译效率，越高表示该序列的蛋白质翻译效率越高。LinearDesign 算法可以将 mRNA 的稳定性（MFE）和 mRNA 翻译效率（CAI）结合起来进行联合优化。图中蓝色底纹部分的（含 A-D 序列区域）是理论上的最好序列设计区域。（来源：百度）
他还透露，本次验证实验涵盖从 mRNA 序列设计、质粒合成到体外和体内试验完成得到结果数据，历时约半年时间。
实验研究结果显示，由 LinearDesign 设计的 mRNA 分子，其结构紧密度、溶液中稳定性、蛋白质表达水平及动物免疫原性均超过用传统方法设计的 mRNA 分子。尤其是在衡量疫苗有效性的最关键指标，抗原中和抗体滴度上，LinearDesign 设计的分子最高超过基准分子的 20 倍。
此外，在结合抗体指标上，LinearDesign 设计的分子最高超过基准分子的 23 倍，T 细胞反应最高提升了近 6 倍。
“这些实验数据充分验证了 LinearDesign 算法的实际有效性以及在药物研发上的潜力，为将 AI 应用于生命科学探索出一条实际可行的道路。” 百度研究院相关人士说。
“有望成为 mRNA 药物研发的通用算法”
据悉，现阶段，常用的 mRNA 序列设计算法基本理论是基于密码子优化，即 mRNA 蛋白质翻译效率，对提升 mRNA 分子的稳定性水平作用有限。
该负责人指出，LinearDesign 算法对 mRNA 分子的稳定性和蛋白质翻译效率进行了联合优化。在生物实验中，LinearDesign 算法在稳定性、蛋白质表达和免疫原性的优势也得到了验证。这是一次重要的技术革新，我们有信心 LinearDesign 将成为 mRNA 疫苗和相关药物设计的主流方法。
上述人士认为，LinearDesign 算法完全有可能处于 mRNA 序列设计算法的第一梯队。这是首个实际应用于 mRNA 疫苗分子稳定性和蛋白质翻译效率联合优化的算法，设计出的序列既稳定，同时蛋白质翻译效率又高。通过生物实验，我们不仅从计算机模拟角度，更是从生物学实验角度证明了 LinearDesign 算法的有效性。
mRNA 作为一种底层的平台型技术，其想象和应用空间十分巨大，包括可以开发预防性和治疗性疫苗、小分子疗法、抗体疗法和蛋白疗法等等。“事实上，成功研发新冠 mRNA 疫苗在意料之中。我们相信 mRNA 将是重要的治疗工具，mRNA 的未来不可思议。”mRNA 疫苗技术的发明人之一 Drew Weissman 曾公开表示。
（来源：MIT TR）
生辉了解到，除了 mRNA 疫苗外，未来百度还计划拓展 LinearDesign 算法在其他核酸类药物领域的应用。
他告诉生辉，截止目前，百度已与国内外数家知名生物医药企业洽谈科研和商业合作。未来，也会有越来越多的医药研发公司使用 LinearDesign 用于 mRNA 药物研发，LinearDesign 将会成为 mRNA 药物研发的通用算法，并应用于包括传染病疫苗、肿瘤疫苗、单抗药物等各种药物的研发。
“LinearDesign 算法的出现是一次重大的变革，将会引领 mRNA 疫苗领域的一次革新。百度 LinearDesign 算法的成功，进一步验证了人工智能、生物计算技术在生命科学领域的实际应用价值，包括 AI + 制药的价值。我们相信，AI 算法与生物制药领域的深度结合，将使药物发现从‘大海捞针’变成‘按图索骥’。” 上述人士总结道。
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