【写在前面】：本期推荐的是由中国医学科学院药物研究所-北京协和医学院自然医学生物活性底物与功能国家重点实验室正式发表于Acta Pharmaceutical Sinica B（IF11.413）的一篇文章，揭示一种新型化合物FLZ(已上临床试验)通过菌-肠-脑轴抑制TLR4/MyD88/NF-kB通路缓解鱼藤酮诱导的PD小鼠。 。
【期刊简介】
图片源自杂志官网
杂志主页链接
（网址https://www.sciencedirect.com/journal/ acta-pharmaceutica-sinica-b）
【接收范围及审稿周期】
【题目及作者信息】
Novel compound FLZ alleviates rotenoneinduced PD mouse model by suppressing TLR4/ MyD88 /NF-kB pathway through microbiota- gut- brain axis
【摘要】
帕金森病 (PD) 是第二常见的神经退行性疾病，但由于对发病机制的了解有限，目前对 PD 的治疗都无法阻止疾病的进展。在PD的发展过程中，受肠道微生物群影响的大脑和胃肠系统之间的交流被称为微生物群 - 肠 - 脑轴。然而，微生物群失调在PD发展中的明确机制尚未得到很好的阐明。FLZ是一种新型的鳞甲酰胺衍生物，已被证明在多种 PD 模型中有效，并且正在中国进行治疗 PD 的 I 期临床试验。此外，我们之前的药代动力学研究表明，肠道微生物群可以调节体内FLZ的吸收。我们研究的目的是评估FLZ治疗对 PD 的保护作用，并通过使用 FLZ 作为工具进一步探索 PD 的潜在微生物群相关机制（背景与目的）。在目前的研究中，长期口服鱼藤酮用于诱导小鼠模型来模拟 PD 的病理过程。在这里，我们发现 FLZ 治疗减轻了鱼藤酮攻击小鼠的胃肠功能障碍、运动症状和多巴胺能神经元死亡。16S rRNA 测序发现鱼藤酮诱导的PD相关微生物群改变被FLZ 处理逆转。值得注意的是，FLZ 给药减轻了肠道炎症和肠道屏障破坏，随后抑制了全身炎症。最终，FLZ治疗通过抑制黑质 (SN) 中星形胶质细胞和小胶质细胞的活化来恢复血脑屏障结构并抑制神经炎症。进一步的机制研究表明，FLZ治疗抑制了SN和结肠中的 TLR4/MyD88/NF-κB通路（结果）。总的来说，FLZ 治疗通过抑制 TLR4 通路改善微生物群失调以保护 PD 模型，这有助于其神经保护作用下的潜在机制之一。我们的研究还支持微生物群-肠-脑轴在PD发病机制中的重要性，表明其作为PD治疗的新治疗靶点的潜在作用（结论）。
附上摘要原文，学习下语言表达：
图文摘要
【前言】
由于PD发展的具体机制尚不清楚，目前的PD治疗只能发挥症状作用，而不能阻止神经退行性变的进展。因此，迫切需要新药物的发现，以开发有效的PD治疗策略。FLZ是一种新型的鳞状酰胺合成衍生物，在我们之前的报道中显示了保护几种体内外帕金森病模型的显著作用，目前正在中国进行治疗帕金森病的I期临床研究。然而，其对PD的神经保护作用的具体机制尚未完全阐明。，并进一步调节其对PD的治疗作用 。多项研究表明，慢性口服鱼藤酮可以很好地再现PD患者的病理表现和临床表现的时空过程。此外，最近的一项纵向研究表明，口服鱼藤酮在中枢神经系统病理和运动症状之前引起微生物群失调和胃肠道功能障碍，这表明该模型的发展与肠道微生物群密切相关。因此，慢性鱼藤酮模型是评价帕金森病候选药物疗效和研究帕金森病微生物群失调机制的合适模型。本研究建立鱼藤酮诱导小鼠模型，评估FLZ对PD症状的保护作用，并探讨其微生物-肠-脑轴在保护PD模型中的潜在机制。
FLZ
【结果部分】
1.FLZ治疗可减轻鱼藤酮诱导的PD小鼠的体重减轻和运动功能障碍。
2.FLZ治疗可改善鱼藤酮PD小鼠模型的胃肠道功能障碍。
3.FLZ治疗通过减少SN中的神经炎症来恢复多巴胺能神经元缺陷。
4.FLZ可减轻鱼藤酮引起的血脑屏障损伤。
5.FLZ可减轻鱼藤酮诱导小鼠模型中肠道炎症和通透性增加引起的全身炎症。
6.FLZ治疗可减轻鱼藤酮诱导的PD小鼠的肠道微生物群失调。
7.FLZ通过抑制TLR4/MyD88/NF-kB信号通路来抑制肠道炎症和神经炎症。
8.示意图：FLZ治疗PD的微生物群相关机制及PD发展中的微生物-肠-脑轴通路。
FLZ治疗可减弱鱼藤酮诱导的pd相关的干扰微生物群落（如阿克曼菌、幽门螺杆菌和奥尔森菌），以抑制LPS内毒素的释放和肠道内IL-1b、IL-6、TNF-a、COX2和iNOS的产生。被抑制的肠道炎症可以通过保护紧密连接来进一步保护肠道屏障的破坏。随后，较低水平的微生物、LPS和促炎细胞因子(IL-1b、IL-6和TNF-a)被释放到循环中，从而抑制细菌易位和全身炎症。然后，血脑屏障结构恢复，较低水平的LPS和促炎细胞因子穿过血脑屏障进入SN，SN可抑制小胶质细胞和星形胶质细胞的激活。减少的神经炎症可以保护多巴胺能神经元免于死亡。进一步的机制研究表明，FLZ给药的保护作用是通过抑制肠道和大脑中TLR4/MyD88/NF-kB信号通路的激活来介导的。最后，FLZ给药可减轻鱼藤酮诱导的PD小鼠模型中的胃肠道功能障碍和运动缺陷。本图总结了FLZ治疗如何通过通过微生物-肠-脑轴抑制TLR4通路来改善鱼藤酮诱导的PD小鼠模型。这也表明微生物-肠-脑轴在帕金森病的发病机制中起着关键作用。
【结论与讨论】
我们的研究结果首次报道，新型化合物FLZ在鱼藤酮中毒的PD小鼠模型中，除了运动缺陷外，还可以减轻胃肠道功能障碍，提示肠道微生物群在这些保护作用中发挥了重要作用。此外，FLZ处理通过抑制肠道和大脑中TLR4/MyD88/NF-kB信号通路的激活来调节微生物胃脑轴。目前的研究提供了证据，表明FLZ治疗通过抑制TLR4通路来减轻微生物群失调，以保护PD小鼠模型，这有助于其保护作用下的潜在机制之一。我们还证明了微生物-肠-脑轴在帕金森病发病机制中的重要性，提示其作为帕金森病治疗的一个新的治疗靶点的潜在作用。
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