神奇的大自然进化出了飞禽走兽，飞禽能够翱翔天际，走兽却只能脚踏实地。作为走兽的一个进化分支，人类仰望天空，自古以来就对飞行无限憧憬。虽然，人类已经借助自己发明的伟大工具-飞机去漫步云中，可为何我们的身体特征不适合飞行，而鸟儿可以呢？这个问题一直没有完整的答案。
图 1. 人类对飞行的憧憬 图片来源：网络
最近，以色列希伯来大学哈达萨医学院的Baruch Haimson等人从基因入手，通过比较禽类、兽类和爬行动物的神经系统特征，从发育进化的角度阐释了这个问题，并发表在了顶级期刊ScienceAdvances上[1]。
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abg5968
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01
首先，从动态特征来看，鸟类飞行时，前肢（翅膀）是同步拍打的。
图 2. 同步拍打翅膀的蜂鸟 图片来源：网络
陆地上的兽类和爬行动物行走时，前肢则是交替步态。
图 3. 交替步态行走的藏狐 图片来源：网络
从解剖结构来看，这种动态差异来自于鸟类和兽类、爬行类从脊柱中线到前肢组织肌肉的区别。Baruch Haimson等人认为要从进化上着手分析，鸟类和兽类的祖先同源，都曾行走于地面，因此，二者都有交替步态的关键调节器—轴索导向分子（The axon guidance molecule）ephrin-B3和同源配体EphA4。
然而，研究发现鸟类的ephrin-B3蛋白缺乏兽类存在的几个模块，以及驱动中线表达的增强子。他们还发现鸡胚胎脊髓的形态，和前肢区域连线都类似于ephrin-B3缺失的小鼠。因此，推测失去ephrin-B3功能导致鸟类形成前肢脊髓回路，从交替步态进化为翅膀同步拍动。
图 4. 脊髓步态回路和EFNB3基因组 图片来源：Sci. Adv. [1]
02
以往研究中，有学者提出“半中心振荡器模型”（half-center oscillator model）来解释哺乳动物的肢体交替运动。在脊髓两侧有抑制振荡兴奋性输出的神经元中心。这种输出同时被传输到中间神经元，中间神经元支配的运动神经元被称为前运动神经元(pre-MNs)。
肢体交替活动就是通过兴奋一侧pre-MNs的同时抑制另一侧的pre-MNs完成的。此时的关键调控因子依然是ephrin-B3和EphA4受体。
他们构建了编码ephrin-B3、EphA4或下游信号分子嵌合蛋白的基因突变小鼠模型，发现小鼠从左右交替步态转变为同步步态。
若顶板(RP)神经上皮组织受损，导致部分ephrin-B3表达缺失，也会导致小鼠兔样跳跃。他们将雏鸟或鸡的腰骶节和臂节部分交换移植，翅膀活动变成交替的不协调拍动，而后肢变成同步跳跃运动。这一发现说明肢体运动需要脊髓局部回路的指导。
图 5. 斑胸草雀（Zebra finch）的ephrin-B3蛋白和mRNA表达 图片来源：Sci. Adv. [1]
他们推测，鸟类同步拍动翅膀的出现或许涉及到从同侧兴奋性/对侧抑制性输入到翅膀运动神经元的双侧共兴奋性输入模式的转变，这种转变可能需要前运动脊髓连线的改变。
03
在探索ephrin-B3在鸟类运动模式中的作用时，他们在一些鸟类谱系中发现了一个ephrin-B3基因同源物(EFNB3)， 其基因序列中一些对正向或反向信号传导至关重要的区域缺失或被严重修改。在斑胸草雀（Zebra finch）的臂丛脊髓中，背侧中线ephrin-B3表达明显缺失。
与突变小鼠相似，鸡的脊髓中间神经元在前肢区域有广泛的背中线交叉，在腰椎区域却只观察到很少的背侧交叉。而野生型小鼠背侧中线表达的ephrin-B3在很大程度上阻止了背中线交叉。
这些发现与ephrin因子在脊髓连线模式中对肢体运动改变的作用相一致。背部中线穿越障碍的减少可能有利于同步肢体运动，并促进了鸟类协调飞行的起源和/或维持。
图 6. 在鸡、斑胸草雀hopB3突变体中显示脊髓臂顶板（RPs）增大 图片来源：Sci. Adv. [1]
04
他们对鸟类和非鸟类群中含有EFNB3和其等位基因的基因组区域进行了广泛和全面的分析，发现鸣禽是EFNB3中信息最完整的鸟类类群。研究还发现，鸡EphA4与小鼠ephrin-B3结合，但不与斑胸草雀ephrin-B3结合。因此，鸣禽EphA4细胞外结构域的序列和结构的改变破坏了其与EphA4受体的结合。
ephrin-B3在斑胸草雀的臂脊髓底板（FP）中表达较高，在腹侧-背侧沿脊髓顶板（RP）表达下降。而在小鼠中脊髓底板（FP）和顶板（RP）同样高，由此推测斑胸草雀中修饰后的ephrin-B3表达可能与调控元件的变化有关。研究还提示EFNB3调控元件的缺失是鸟类谱系特有的。这表明ephrin-B3增强子的缺失是鸟类进化的早期事件。
图 7. 鸡脊髓臂、腰段的中线交叉
图片来源：Sci. Adv. [1]
总之，研究者们为ephrin-B3/ EphA4信号的缺失与鸟类臂脊髓中同步介导电路之间的联系提供了证据，表明调节ephrin相关机制可能是鸟类飞行起源的重要因素。
参考文献：
[1] Haimson, B. , Meir, O. , Sudakevitz-Merzbach, R. , Elberg, G. , & Klar, A. . (2021). Natural loss of function of ephrin-b3 shapes spinal flight circuitry in birds. Science Advances, 7(24), eabg5968.
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