受损的 I 型干扰素 (IFN) 可能会导致肿瘤免疫缺陷。目前的补充 IFN 治疗部分恢复了抗癌免疫，但同时通过上调多个免疫检查点来诱导免疫逃避。
2021年9月27日，中国科学院上海药物所李亚平和张鹏程（上海药物所博士研究生翟艺慧和上海交通大学仁济医院博士研究生王金名为该论文共同第一作者）共同通讯在Nature Nanotechnology 在线发表题为“T lymphocyte membrane-decorated epigenetic nanoinducer of interferons for cancer immunotherapy”的研究论文，该研究创建了一种 T 淋巴细胞膜修饰的表观遗传纳米诱导剂（称之为 OPEN），该纳米诱导剂采用程序性细胞死亡蛋白 1 (PD1)进行设计，用于递送 IFN 诱导剂 ORY-1001。OPEN 增加 IFN 并阻断 IFN 诱导的免疫检查点上调。OPEN 还针对通过 PDL1/PD1 识别表达程序性细胞死亡配体 1 (PDL1) 的肿瘤，随后触发 OPEN 和免疫检查点蛋白的内化。
在静脉注射后，OPEN能特异性靶向肿瘤，高效诱导瘤内IFN分泌，上调肿瘤细胞PDL1和主要组织相容性复合体-I(MHC-I)等的表达，并进一步促进OPEN摄取，产生自增强效应，将瘤中细胞毒性T细胞浸润增加了29倍，显著降低ORY-1001的免疫副作用，在动物模型上有效抑制三阴性乳腺癌、黑色素瘤或结肠癌的生长。这种 T 淋巴细胞膜修饰的表观遗传纳米诱导剂提供了一个可推广的平台，以提高抗肿瘤免疫力。
I 型 IFN 是多效性细胞因子，可作为肿瘤-免疫系统相互作用的中枢协调剂 ，具有很强的抗肿瘤活性。干扰素信号传导受损导致抗原呈递减少、细胞毒性 T 淋巴细胞 (CTL) 激活缺陷、肿瘤相关调节性 T (Treg) 细胞扩增，因此与乳腺癌晚期相关，尤其是三阴性乳腺癌（TNBC）。通过上调下游干扰素刺激基因 (ISG)，干扰素诱导或基于干扰素的疗法可以部分挽救有害结果。然而，基于 IFN 的治疗由于其剂量限制性毒性和 IFN 通过上调多个免疫检查点诱导的免疫逃避，而在临床上仅取得有限的成功。
为了降低干扰素的脱靶毒性，已经探索了诸如干扰素分子工程和肿瘤中原位干扰素产生的策略。与抗体融合可以实现 IFN 的细胞特异性，但必须使用 IFN 的低亲和力突变体（与天然 IFN 相比活性低约 100 倍）。免疫肿瘤学正在探索使用表观遗传调节剂对 IFN 进行肿瘤内上调。
已发现赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶 1（LSD1）的消耗已被发现会刺激 IFN 和 ISG。然而，鉴于这些药物靶点的普遍表达，严重的肿瘤外毒性仍然是表观遗传调节剂的挑战。值得注意的是，所有这些治疗都能引发抗肿瘤免疫和原肿瘤免疫。干扰素诱导的免疫检查点阻断 (ICB) 多基因抗性程序仍然是癌症免疫治疗的主要障碍。
IFN 诱导的对 ICB 的多基因抗性是由免疫检查点配体（ICL；例如，PDL1）与其受体（ICR；例如，PD1）在 T 细胞上的连接介导的。受癌细胞衍生的外泌体 PDL1 可以特异性靶向和抑制有效 T 细胞这一事实的启发，假设过表达 PD1 的 T 淋巴细胞膜衍生的人工外泌体可以阻断多种 ICL 并作为 IFN 诱导剂（如 ORY）的肿瘤靶向载体-1001（一种有效的选择性 LSD1 抑制剂）。
文章模式图（图源自Nature Nanotechnology ）
人工外泌体可以通过用功能性细胞膜伪装核心纳米颗粒来构建。因此，该研究创造了一种加载 ORY-1001 和过表达 PD1 的 T 淋巴细胞膜修饰的表观遗传纳米诱导剂（OPEN）作为表观遗传免疫调节剂。预计 OPEN 会识别并被 PDL1 内化，然后会上调肿瘤内 IFN 和 ISG，例如主要组织相容性复合体 I（MHC-I）和 PDL1。该研究预计 MHC-I 可以增强新抗原的呈现。同时，补充的PDL1会促进肿瘤特异性的积累和后续OPEN的摄取，从而阻断PDL1。该研究证明 OPEN 补充肿瘤内 IFN 并阻断其免疫抑制活性，从而增加肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 的募集、增殖和活性，从而在包括 TNBC、黑色素瘤和结肠癌在内的多种肿瘤模型中产生显著的抗肿瘤功效。
院士点评
中国科学院院士、国家纳米科学中心主任赵宇亮认为，该研究成果首次报道了纳米药物递释系统（NDDS）运载表观遗传药物并与免疫疗法相结合，克服免疫耐受，提高了表观遗传调控的特异性和免疫疗法的效果，具有显著的原创性和独特性。“成功解决了表观遗传药物具有的两面性难题，是采用NDDS提高癌症免疫疗法效果和安全性的一个里程碑式新进展。”
中国工程院院士郝希山表示，该研究首次将表观遗传药物仿生纳米化并与免疫疗法相结合，实现了表观遗传药物的肿瘤靶向递送和免疫检查点阻断效应，成功解决了表观遗传疗法的特异性差和效果具有两面性两大关键难题，是表观遗传疗法与免疫疗法有效结合治疗肿瘤的一个重大进展。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41565-021-00972-7
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