端粒和寿命的关系究竟是什么？端粒酶基因疗法何时能用于人体？

编者按

本文由「时光派研究院」译自“消除衰老相关疾病”大会主办方对María A. Blasco博士的采访，原文发布在lifespan.io官网上。

前不久，时光派分享了端粒研究界最权威的María A. Blasco博士在大会上的发言，会后，Blasco博士接受了主办方的采访，进一步解答了研究相关问题。

影响寿命的是端粒磨损吗？早衰小鼠模型对人类抗衰老的借鉴意义到底有多大？人类距离使用端粒酶基因疗法究竟还有多远？让我们来听听Blasco博士是怎么说的吧。

原文链接：

https://www.lifespan.io/news/an-interview-with-dr-maria-blasco/

很多人认为，衰老的一大诱因是端粒磨损。随着年龄的增长，细胞不断分裂，染色体末端的“保护伞”端粒会随之变得越来越短。细胞分裂50-70次之后，端粒磨损，细胞会出现复制性衰老，不再分裂。这种情况下，如果干细胞不能表达端粒酶，延长端粒，产生新的细胞取代衰老细胞，那么所有细胞系都会不复存在。

端粒过短与很多疾病都相关。而过度表达端粒酶、延长端粒又会诱发癌症。因此，过去几十年中，端粒研究一直很热。今天，端粒研究领域的权威María A. Blasco博士，将继续为大家揭开端粒和端粒酶的神秘面纱。

Blasco博士是一位分子生物学家，目前担任西班牙国立癌症研究中心主管兼该中心端粒与端粒酶小组的组长。她的团队的研究重点，就是癌症、衰老与端粒之间的关系，成果颇丰，近期还设计出了新的小鼠模型，能更加准确地模拟人的特发性肺纤维化，并证明了端粒酶疗法可以逆转这一病症。

以下为采访内容。

Q：请问是什么促使您选择研究衰老的？

A：我觉得衰老研究是最有吸引力的。癌症、神经退行性疾病、纤维化都会造成人的死亡，而这些都是衰老相关疾病。认识衰老，可以帮助我们预防甚至治愈这些疾病，所以我才选择了这一领域。

Q：您和您的团队最近发表了论文，证明了能预测寿命的不是端粒长度，而是端粒缩短的速度。这是否意味着端粒损耗是衰老的原因而非衰老的结果？

A：这项研究的重点在于说明了端粒可以用来预测很多物种的寿命，而不只是人类。

我们早就知道端粒长度对人非常重要，因为之前有人端粒酶发生变异之后，比别人更早地患上了与端粒缩短相关的疾病。不过之前我们不确定其它物种会不会也有这样的状况。

在此次研究中，我们发现不管是鸟类还是哺乳动物，端粒都至关重要，而且最关键的是端粒缩短的速度，而不是它的初始长度。因为我们发现，端粒缩短速度和寿命是呈幂律分布的，可以用来预测很多物种的寿命。

不同物种端粒缩短的速度与其最长寿命呈幂律分布

Q：这份研究中对比了小鼠、山羊、海豚、海鸥、驯鹿、秃鹰、火烈鸟、大象和人类的端粒，发现端粒缩短的速度越快，寿命就越短。这是否意味着，端粒缩短速度可以作为一个衰老的生物标识，来检验衰老干预的有效性？

A：我认为端粒缩短速度是可以用来检验衰老干预措施是否有效的。要想判断人是否有过早患上与端粒较短相关的疾病的风险，单单测量一次端粒长度是说明不了什么问题的，关键在于端粒缩短的速度。

Q：您的这次研究提出，在衰老研究中，重要的是端粒缩短速度而不是端粒长度。但也有其它研究表明，端粒足够长时就会产生端粒位置效应（即端粒附近的基因表达会受到抑制），抑制衰老相关基因的转录活性，提高基因组的稳定性。您对此有何看法？

A：有些动物端粒很长，寿命却很短，比如小鼠端粒比人的长，但它们只能活两三年。这就已经说明端粒长度并不能用来预测寿命。后来我们发现，小鼠端粒缩短的速度大约是人的1000倍（疑似口误，应该是100倍），这启发我们增加试验对象，研究端粒缩短速度是否能预测不同物种的寿命。

所以说，虽然端粒位置效应会抑制衰老相关基因的表达，但至少对我们已经研究过的物种来说，真正影响寿命长短的应该是端粒缩短的速度。当然，我们还需要进一步增加试验对象，看其它物种是否也符合这一规律。

端粒缩短速度越快，寿命就越短

Q：老年人有些组织和细胞中的端粒并不是那么短的。那么，端粒缩短带来的负面影响，会不会与端粒蛋白复合体（保护端粒的关键组分之一）的释放有关？

A：这个问题很有趣。我们之前发表过论文证明，年龄越大，端粒蛋白复合体的水平就越低。我觉得我们也可以研究一下不同物种中端粒蛋白复合体是怎样变化的，一定也很有趣。

Q：端粒酶会产生很多和端粒无关的影响，您觉得这些影响和衰老的关联大吗？

A：之前我们证明过，端粒酶可以用来延长小鼠的寿命。但是这里的端粒酶必须具有催化活性，否则不会产生延寿效果。所以我认为，想研究端粒酶对寿命的影响，就要关注端粒酶最典型的作用，也就是延长端粒。至少在我们看来，端粒酶是通过延长端粒来延长寿命的。

Q：有人认为，小鼠端粒更长，所以小鼠端粒的作用机制和人类的也许并不相同。因此，在小鼠试验中奏效的干预措施，不一定对人也有效。您认为二者的差异真的那么大吗？

A：我觉得小鼠和人的端粒差别没那么大。二者最大的差异在于，小鼠端粒缩短速度要快得多，它们很难维持自己的端粒长度，这造成了人和小鼠的寿命差异巨大。我们已经知道不同物种的端粒缩短速度存在差异，但我们还不知道为什么会这样，也不知道为什么大象和火烈鸟这样不同的物种，端粒缩短速度和寿命都差不多，这些都是很有趣的研究方向。

不同物种的端粒缩短速度存在差异

Q：很多人认为，早衰小鼠的变化不能代表真实的衰老状况。如果像早衰小鼠的试验中那样，先让某个衰老的生物标识受损，然后再修复，那小鼠的寿命当然能比受损之后的长。您对此有何看法？早衰小鼠的研究是有效的吗？

A：总的来说，我也认为早衰模型不能代表生理衰老的实际状况。在研究端粒的时候，我们知道野生型小鼠的端粒会随年龄的增长而缩短，这是我们和小鼠都会有的生理过程，会引起衰老和衰老相关疾病，所以像是缺乏端粒酶的小鼠这种野生型小鼠，就挺适合拿来做研究的。当然，移除端粒蛋白复合体可以导致小鼠快速衰老，但在这种情况下进行研究，并不能像研究缺乏端粒酶的小鼠那样，帮助我们了解人类正常衰老这一生理过程。

Q：接受过端粒酶治疗的小鼠与普通小鼠的常见死因是否存在区别？

A：无论是否接受端粒酶基因疗法，最终导致小鼠死亡的疾病都是相同的。端粒酶疗法的作用在于推迟了这些疾病的发病时间，也就是延缓了衰老。因为这些疾病的共同诱因是衰老，只要延缓了衰老，它们的发病时间自然就晚了。不过疾病类型本身是没有改变的。

Q：目前的研究目标是找出在没有人为加速衰老的小鼠身上也奏效的端粒酶疗法。您能聊一聊您在这方面有何研究吗？这又是否意味着未来这种疗法有望应用于人体呢？

A：其实我们最开始就是在正常衰老的小鼠身上进行的端粒酶疗法试验，发现的确可以延缓它们的衰老，推迟衰老相关疾病的发生。那次试验也是我们2012年在EMBO Molecular Medicine发表的第一篇论文。

现在，我们在用小鼠模型研究人类会患的、与短端粒相关的疾病，比如肺纤维化和再生障碍性贫血等，让小鼠模拟这些疾病，再通过激活端粒酶进行治疗，看是否有效。之所以选取这种疗法，正是因为我们实验室在研究激活端粒酶能否延长人的寿命。

Q：OSKM（四个转录因子）好像也可以用来恢复端粒的长度。2016年12月，Belmonte和他的团队成功利用OSKM活体重编程，延长了小鼠的寿命。2017年1月，您和您的团队也发表了一个在活体动物中表达OSKM的研究。有研究人员表示，重置端粒也可以重置细胞中表观遗传变化，因为这两者是通过长距离端粒位置效应等机制相关联的。请问您认为我们应当同时针对端粒和细胞中的表观遗传变化进行研究，还是重置其中一个就可以达到效果？

A：重编程是将已分化的、端粒较短的细胞变成具有多向分化潜能的多能细胞，这一过程其实诱发了很多变化，包括激活端粒酶、延长端粒、改变表观遗传，而不仅仅是引起某一个方面的变化。OSKM-重编程能够让细胞重获多能性，让端粒焕然一新，达到延长端粒等效果。因此，细胞重编程可能具有重设衰老时钟的能力。

当然，重编程技术也引发了一些担忧，因为在这一过程中，癌细胞也会进行编程，可能诱发畸胎瘤。

Q：您和您的团队在2018年发表的一篇论文证明，端粒酶可以用于治疗由肺损伤及短端粒引发的肺纤维化。和之前的模型相比，此次试验中新的纤维化小鼠模型与人的肺纤维化相似度如何？这一试验结果是否意味着端粒酶疗法可以用于人体试验了？

A：我认为这一模型很好地再现了人体由于短端粒引起的肺纤维化，那些与短端粒无关的纤维化就不在我们此次研究范围之内了。我之所以觉得这一模型很好，是因为短端粒本身并不会引发小鼠的纤维化，但是如果再加上肺部损伤，小鼠就会出现纤维化。人体的肺纤维化有一部分就是在短端粒和吸烟、污染、辐射等造成的肺部损伤的双重作用下引发的。所以说新的小鼠模型和人的肺纤维化应该是很相像的。

肺纤维化患者的端粒比健康肺部的端粒更短

Q：要想将端粒酶疗法应用于人体，最大的挑战是什么？如果一切进展顺利，您觉得这一疗法有可能在未来十年左右用于人体吗？

A：我认为我们很用可能会用激活端粒来治疗端粒综合征。端粒综合征与端粒的变异有关，几乎没有任何治疗方案，所以我认为端粒疗法很有可能进入人体临床试验，我也非常希望看到这一进展。毕竟我们已经证明了，激活端粒酶可以降低病情恶化的速度，甚至治愈一些疾病。接下来要做的就是进行临床试验，看这种方法是否对人体同样奏效。

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