哈密卫是明朝在哈密国（今新疆哈密）设立的军事机构，这里也是明朝疆域的西北端。与嘉峪关以西的安定卫、阿端卫、赤斤卫、曲先卫、罕东卫、罕东左卫并称关西七卫。
哈密是丝绸之路的重要节点，战略位置极佳。早在汉朝时期哈密便开始归中原王朝统治，汉朝时，还曾是西域都护府的驻地。
虽然中间中原混乱期间不曾顾及这里，但是到了元朝仍然牢牢掌握着这里。元末而哈密地区则为元朝分封的蒙古王公威武王掌控。
明朝初期，鉴于西北强大的蒙古势力，明朝只把势力推进至河西走廊，朱元璋在平定陕西、甘肃等地后不在西进。此后朱元璋暂时停止了军事进攻，转而改为政治攻势，同时还加强边防，设置卫所，修补长城，屯田戍边。
而哈密也随着元朝的灭亡，由纳忽里拥兵自立，建立了哈密国。面对明军铁骑，哈密国向朱元璋俯首称臣，不过他并不老实，时不时就又对抗明朝，等到明军兵锋所指，便又老老实实。
永乐二年，纳忽里死后继位者安克帖木儿被封为首任忠顺王，并赐金印，成为明朝藩属国，但是在永乐四年，安克帖木儿卒后，明朝以入居内地较久之脱脱(即安克帖木儿之侄)为忠顺王，并在其地建立哈密卫，并任哈密卫头目马哈麻火者等为指挥、千百户等官。
但明朝对于哈密卫经历了四立四失最后放弃。
嘉靖年间，明廷围绕着哈密问题再次发生争论，之前满速儿进犯肃州，被兵备副使陈九畴击败，并逮捕了通敌者写亦虎仙等人。后写亦虎仙买通钱宁获得释放。在嘉靖继位后，杨廷和列举了写亦虎仙的罪状，将其处斩。
满速儿为写亦虎仙报复明廷，再攻肃州。张璁、桂萼趁机排除异己，他们将未能收复哈密的责任推卸在了诛杀写亦虎仙的杨廷和身上，大量主张收复哈密的干臣被贬。
当时的朝廷已经无力经略西北，嘉靖听取了兵部尚书胡世宁的建议，放弃哈密不再收复。
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