基因技术防控蚊媒疾病

责编 | 酶美

蚊虫是登革热、疟疾等疾病的重要传播媒介，给全球健康造成重大威胁。近日，Nature Communications发表了加州大学圣地亚哥分校Akbari实验室的综述论文：Combating mosquito-borne diseases using genetic control technologies（第一作者王关红）。论文针对生物防控和基因工程技术对蚊虫防控开展讨论，并围绕两种新防控策略论述其最新的研究进展。研究结果表明，生物防控利用沃尔巴克氏菌 (Wolbachia) 进行垂直传播来阻断病原体，而基因工程则通过改变蚊子基因来抑制种群。Wolbachia和转基因工程技术防控策略有望替代传统的蚊媒疾病防控方法。

图1 沃尔巴克氏菌诱导的胞质不相容(CI)

蚊虫通过孤雌生殖，实现从母体到后代的传播。当感染Wolbachia的雌性与未感染的雄性交配时，不产卵，只与感染相同菌株的雄性交配时才产生可存活的后代。Wolbachia也可降低未感染雌性的种群适应性，使得雌性获得繁殖优势并得以传播。

图2 基因驱动

以基因为基础的系统，可以通过偏向遗传而在人群中传播。沃尔巴克氏菌的传播与基因驱动具有相似的结果，基因驱动 (GD) 通过遗传在群体中传播，蚊媒病原体对受感染蚊虫的不良影响较小。但GDs不一定赋予携带者选择性优势，尽管过量释放已经足够，但通常需要与GDs联系起来，以便大规模应用。

图3 基于Wolbachia和转基因蚊子的种群抑制和种群改造

Wolbachia和转基因蚊子的种群抑制通过感染Wolbachia的雄性通过CI效应抑制蚊子繁殖。基于转基因方法，编辑蚊子基因诱导不同生长时期蚊子的致病性。蚊子数量降低将会减少病原体的传播。Wolbachia和转基因蚊子的种群改造：Wolbachia具阻断病原的能力，可修饰蚊子种群的抗病特性。感染Wolbachia的雌性具有生殖优势，并阻断病原体传播到野生种群。在基于转基因的方法中，可通过机制 (RNAi、先天免疫通路的过表达等) 来抑制特定病原。当与基因驱动相关联时，这些策略将传播到整个蚊子种群中。

图4 转基因蚊子抑制和修饰方法

基因驱动 (GD) 抑制方法利用性别鉴定途径产生可繁殖雄性和无菌雌性。性畸变基因GD被编辑进入dsx并表达内切酶，对雄性的高性别偏见比率使种群崩溃（图4.B）。RIDL由主导致病基因组成，利用关闭操作子系统的修饰成分进行限制。在没有四环素的情况下，反式激活因子（TtaV，绿色）和结合操纵子序列（橙色）以组织和时间特异性的方式诱导毒性产物的表达。高浓度的有毒物质具致死性（图4.C）。fsRIDL方法增加了性别特异性。性别特异性内含子确保TTaV蛋白只在雌性的飞行肌肉中表达，以防止感染。pgSIT在蚊子中的潜在应用。携带Cas9编码成分和gRNAs的转基因蚊子，靶向性别确定基因，将产生不育雄性后代（图4.E）。自限制性分裂驱动器，分离Cas9和gRNA/GD元件成分可实现安全、自限制系统（图4.F）。编码GD防止与干扰两个kh基因的负荷。具有少量成分的非自治GD在蚊肠道中产生抗菌肽，以抑制疟原虫（图4.H）。靶向疟原虫多阶段效应子转基因。含有五种抗菌肽的转基因可在血餐后表达。在另一种配置中，与抗菌肽连接的单链抗体是有效的（图4.I）。转基因产生小RNA，以诱导蚊子的RNAi通路靶向并抑制登革热病毒血清型 (DENV-3) 和基孔肯亚病毒 (CHIKV) 的复制和传播。其中抗DENV转基因表达单链抗体，以赋予对四种DENV血清型的抗药性，而抗寨卡病毒 (ZIKV) 转基因使用8个合成的小RNAs来诱导RNAi通路对抗ZIKV。

王关红，中国科学院动物研究所研究员，博士生导师。2016年获得中科院动物所和耶鲁大学联合培养博士学位。2016-2021年在哈佛大学、加州大学圣地亚哥分校进行博士后研究。2021年加入中国科学院动物研究所农业虫害鼠害综合治理研究国家重点实验室成立昆虫微生物组学与应用研究组 （www.wanglab.com.cn）。主要研究内容围绕微生物与昆虫互作，利用多组学、基因编辑、微生物分离筛选、无菌体系等技术，揭示了微生物驱动的宿主抗药性 (Cell Host & Microbe, 2020)，微生物与宿主协同分化等理论机制 (Science Advances, 2021)，微生物介导的媒介昆虫新方法（Nature Communications, 2021），获得美国应用专利1项。实验室主要以寄生蜂和蚊虫开展宿主与微生物互作和基于微生物和基因编辑的蚊虫防控，目前有公开的助理研究员和博士后职位。

详见：

http://www.ioz.ac.cn/gb2018/yjdw/rczp/202103/t20210322_5981070.html

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https://jinshuju.net/f/ZqXwZt

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-021-24654-z