麻醉剂变抗抑郁药？上海女科学家在《自然》揭示其分子机制

抑郁症影响了全球3亿多人口，一旦发病，症状可持续10多年。
目前，传统的抗抑郁药多数作用于单胺能神经系统，需要持续用药数周甚至数月后才能起效，并且对三分之一的难治性抑郁症患者没有治疗效果。
“抑郁症不仅仅是一种心理疾病，许多患者产生了大脑病变，是精神疾病，应当及时就医，接受专业治疗。”中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心研究员竺淑佳反复提及，临床介入对于抑郁症治疗的重要性。
如何让抗抑郁药物起效快副作用小，成为了科学家们的研究方向，2021年7月28日23时，《自然》期刊在线发表题为《氯胺酮作用于人源NMDA受体的结构基础》的研究论文。该研究由中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）、神经科学国家重点实验室、上海脑科学与类脑研究中心竺淑佳研究组与中科院上海药物研究所罗成研究组合作完成。
该研究通过冷冻电镜解析了NMDA受体（大脑中学习与记忆的分子开关，对神经元回路的调控亦起着关键的作用）结合快速抗抑郁药氯胺酮的三维结构，确定了氯胺酮在NMDA受体上的结合位点，并进一步通过电生理功能实验和分子动力学模拟，阐明了氯胺酮与NMDA受体结合的分子基础。
该研究为靶向NMDA受体设计新型抗抑郁药的研发提供了重要基础。
从麻醉剂到抗抑郁药：氯胺酮的前世今生
1962年氯胺酮被发现对小鼠有止痛麻醉作用，随后在上世纪60年代大量投入越南战争作为麻醉剂使用，至1970年美国FDA批准了氯胺酮的常规使用，成为最常用的医用麻醉剂之一，然而在70年代美国反文化运动中，氯胺酮会造成分离性幻觉、成瘾等副作用，成为了全球的违禁品。
因其长期过量使用会对神经系统造成损伤，在上世纪90年代被FDA列为三级管控药物。
“这样一个仿佛被判了死刑的小分子化合物，如今在抗抑郁药物领域焕发新生。”竺淑佳介绍说，上世纪90年代末，耶鲁大学研究者发现，氯胺酮可作为快速起效的新型抗抑郁药——一剂亚麻醉剂量的用药，几小时内就能显著改善患者的情绪低落，自我评价低等负面症状，甚至减弱患者自杀意念。
但是，氯胺酮会造成分离性幻觉等副作用，极大地限制了它的临床应用。因此，研发副作用更小且能快速起效的新型抗抑郁药，一直是全世界众多科学家努力的方向。
阐明氯胺酮与受体之间的相互作用
已有的研究显示，氯胺酮可作为阻断剂，通过抑制大脑内NMDA受体通道活性，参与到突触传递及突触可塑性信号通路的调控，进而恢复慢性压力导致的皮层与海马区域的突触损伤。
因此，解析氯胺酮在NMDA受体上的结合位点，并阐明氯胺酮与NMDA受体之间如何相互作用，对基于氯胺酮/NMDA受体复合物结构设计新型抗抑郁药，具有重要意义。
竺淑佳研究组长期从事NMDA受体结构与功能的系列研究，研究中，团队聚焦于成年哺乳动物脑内表达最丰富的两种NMDA受体GluN1-GluN2A和GluN1-GluN2B亚型。
通过点突变筛选及电生理实验，团队鉴定出，GluN1亚基第616位天冬酰胺及GluN2A亚基第642位亮氨酸(同源GluN2B亚基第643位亮氨酸)这两个关键氨基酸，是参与氯胺酮结合的关键氨基酸。
这两个位点的突变，会显著减小氯胺酮抑制NMDA受体通道活性的效力，发挥重要作用。
为了进一步解析受体与氯胺酮之间的相互作用，合作团队药物所罗成研究组进行了分子动力学模拟。
该研究通过电镜“看到”并确认了氯胺酮在NMDA受体上的结合位点，并揭示了GluN1亚基第616位天冬酰胺的氢键作用、和GluN2A亚基第642位亮氨酸的疏水作用——当氯胺酮稳定结合在NMDA受体的通道空腔内并阻断通道时，它们起着关键作用。
在著名结构生物学家张明杰院士看来，这次的研究给出了一个非常直接的氯胺酮如何和离子通道中关键氨基酸互相作用的机制，并提供了如何通过这些结构信息来设计新的化合物。
这些化合物能够更有选择性，更有效地抑制NMDA受体的活性，同时能降低药物成瘾等副作用。张明杰认为，竺淑佳团队这一突破性的工作有着极其重要的科学意义和临床价值。
研究还进一步探讨了手性异构体R-氯胺酮和S-氯胺酮在结合和分子机制上的相同点和差异点。这一系列发现为基于NMDA受体结构设计新型抗抑郁药的研发提供了重要基础。
“目前美国强生已经有一款使用S-氯胺酮的抗抑郁药物，国内也有R-氯胺酮抗抑郁药物进入了临床期。”竺淑佳说，虽然为手性异构体，但是两者的临床效果并不相同，S-氯胺酮起效快作用时间短，而R-氯胺酮起效慢作用时间长。
而对于氯胺酮成瘾性的问题，竺淑佳直言任何药物抛开剂量谈毒性是在“耍流氓”。她介绍，氯胺酮作为抗抑郁药物的使用量与作为麻醉剂相比，相差好几倍。
中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心博士研究生张友谊、章彤彤与浙江理工大学副教授叶飞为该论文共同第一作者，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心竺淑佳研究员与中科院上海药物研究所罗成研究员为该论文的共同通讯作者。