【写在前面】：本期推荐的是由南京中医药大学医学院与生命科学学院药理学系\南京医科大学药理学系神经变性重点实验室\东南大学医学院药理学系等团队发表于Autophagy (IF9.772）的一篇文章，通过泛素化和自噬之间的相互作用小分子（山奈酚）驱动的 NLRP3 炎症抑制：对帕金森病的影响。
【期刊简介】
图片源自杂志官网
杂志主页链接
（网址https://www.tandfonline.com/toc/kaup20/current）
【接收范围及审稿周期】
Autophagy发表关于自噬过程各个方面的同行评审研究。
目标是成为在该领域发表高质量论文的首要期刊，该领域取得了巨大进步，这在很大程度上是由于自噬与人类健康和疾病的各个方面之间存在多重联系。
涵盖以下主题：自噬过程（即细胞内物质的溶酶体/液泡依赖性降解）；自噬与人类健康和疾病的各个方面之间的联系，包括癌症、神经变性、衰老、糖尿病、肌病和心脏病；我们对从酵母到人类的所有实验系统都感兴趣。欢迎对适当的专业主题提出建议。
部分OA期刊，审稿周期一般为2~4个月。生物 1区[Top]期刊，选择OA则版面费140美元/页。
【题目及作者信息】
Small molecule-driven NLRP3 inflammation inhibition via interplay betweenubiquitination and autophagy: implications for Parkinson disease
【摘要】
中枢神经系统 (CNS) 和外周中与衰老相关的、无法解决的炎症使个体易患神经退行性疾病 (NDD)。炎症小体被认为与免疫稳态特别相关，它们的失调会导致炎症和 NDD。然而，临床上很少有药物显示通过靶向炎性体来降低 NDD 的发生率（背景）。我们的研究表明，NLRP3（NLR 家族，包含 3 个pyrin 结构域）炎性体参与患者和各种小鼠模型的帕金森病 (PD) 进展。此外，小分子山奈酚 (Ka) 通过抑制 NLRP3 炎性体激活来保护小鼠免受 LPS 和 SNCA 诱导的神经变性，事实证明，Ka 减少了 CASP1 的表达并破坏了 NLRP3-PYCARD-CASP1 复合物组装并伴随着减少IL1B 分泌。机制方面，Ka 促进小胶质细胞中的巨自噬/自噬，导致 NLRP3 蛋白表达减少，从而使 NLRP3 炎症小体失活。有趣的是，泛素化参与了Ka诱导的自噬 NLRP3 降解。这些发现在体内得到进一步证实，因为 Atg5 表达的敲低或自噬抑制剂治疗显著抑制了Ka介导的NLRP3炎症小体抑制和神经变性改善（结果）。因此，我们证明了Ka 通过泛素化和自噬的合作促进神经炎症抑制，表明 Ka 是治疗 NDD 的有前途的治疗策略。
图文摘要
【前言】
山奈酚(Ka)是一种天然的多酚小分子，在许多饮食来源中发现，在中国许多几千年被用作草药的草药中尤其丰富。Ka已被报道具有抗菌、激酶调节、抗氧化和神经保护活性。以前，Ka被报道在体外中抑制BV2微胶质细胞的炎症。然而，Ka对炎症相关NDD的影响，特别是PD的发展，尚未被研究。
在本研究中，我们证明了小分子Ka通过抑制NLRP3炎症小体的激活，显著地在各种小鼠PD模型中保护小鼠的神经退行性变，并具有良好的耐受性。进一步的研究表明，Ka通过泛素化触发了选择性自噬NLRP3蛋白的降解，从而使NLRP3炎症小体失效。本研究的结果表明，Ka调节多个靶点，将自噬促进和炎症抑制与NDD预防联系起来。因此，这些发现可能有助于直接指导对老年人口和全身炎症患者使用Ka的临床决策，最终降低PD的发生率。
山奈
【结果部分】
1.NLRP3炎症小体的激活与PD的进展相关。
2.Ka可以在与炎症相关的PD模型中防止神经退行性变。
3.Ka在LPS诱导的PD小鼠模式下的神经炎症。
4.Ka在一种PD的转基因模型中减弱神经炎症。
5.NLRP3炎性小体抑制解释了Ka的抗炎作用。
6.Ka通过在体外阻断NLRP3炎症小体的形成来抑制CASP1的激活和IL1B的成熟。
7.Ka促进NLRP3蛋白自噬降解，抑制NLRP3炎症小体的激活。
8.Ka诱导自噬细胞抑制小胶质细胞中NLRP3的激活。
9.Ka促进的泛素化导致了NLRP3的降解。
10.Ka和自噬信号防止体内LPS诱导的NLRP3炎症相关神经退行性变。
11.Atg5的敲除在体内削弱了Ka赋予的神经保护作用。
12.示意图：山奈酚是一种天然衍生的小分子，作为泛素化和自噬启动子来降解和降低NLRP3的表达，抑制小胶质细胞激活，从而通过NLRP3炎症失活抑制神经退行性过程。
【结论与讨论】
综上所述，本研究中的结果为山奈酚Ka抗小鼠炎症相关的神经退行性变的化学反应活性提供了强有力的证据。Ka活性的机制涉及泛素自噬溶酶体途径介导的、降解依赖的NLRP3炎症小体失活，从而导致小胶质细胞NLRP3-PYCARCADCASP1介导的IL1B分泌减少。我们在这里提供的数据可能有助于指导决定在老年人口和代谢性或全身性炎症患者中使用Ka作为抗炎剂，最终降低NDD的发病率并减缓NDD的进展。
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