免疫治疗，引领日本晚期胃癌治疗新格局

胃癌是全球发病率位居前五的恶性肿瘤（国内前三），在中国，多数胃癌患者确诊时已经是晚期，治疗的效果不佳。现有的化疗方案无法为胃癌患者带来更好的预后，分子靶向治疗的进展也较为缓慢，因此亟待寻找到新的治疗策略。

近年来，免疫治疗的出现为胃癌患者的治疗带来了新方向。目前，日本的胃癌治疗指南中，免疫治疗已被用作不可切除的、晚期转移性胃癌的三线治疗。

▲图源：alaskasurgicaloncology

困境

胃癌治疗面临瓶颈

胃癌一直是发病率极高的恶性肿瘤，尽管近些年来，胃癌的治疗方案不断发展。局部治疗与化疗、靶向治疗等全身治疗手段的联合使用，以及手术前先进行新辅助治疗的多学科综合治疗（MDT）已成为局部中晚期胃癌治疗的重要策略。

但是，晚期胃癌的一线化疗的效果不佳，生存期难以突破。近年来，虽然分子靶向药物有了重要突破（推荐阅读：《自然》子刊：精准医疗时代下，晚期胃癌治疗走向何方？），但进展较为缓慢；胃癌的后线治疗有效药物稀缺，临床生存率仍然很低。

如何延长晚期胃癌患者的生存期，改善患者的生存质量成为了胃癌治疗领域一直探索的重要课题。

破局

多项研究显示免疫治疗胃癌的有效性

免疫检查点抑制剂可阻断免疫抑制通路，恢复体内免疫细胞对癌细胞的杀伤力，阻断肿瘤抗原性逃逸，因此，以PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫检查点抑制剂在多种肿瘤治疗中都大有用武之地。

近年来，PD-1/PD-L1抑制剂在胃癌领域掀起了研究热潮，2014年，作为全球首个开展的胃及胃食管癌免疫治疗Ⅲ期临床试验ATTRACTION-2研究在亚洲人群中正式启动。2017年，该研究的结果亮相于《柳叶刀》（Lancet）杂志；2018年，其2年随访数据在ESMO会议上公布：Nivolumab（O药）将胃癌三线以上患者的一年生存率，提高到27.3%（对照组只有11.6%），翻了一倍以上；2年生存率提升3倍，死亡风险比降低38%[1]。正是基于ATTRACTION-02的良好效果数据，2017年，Nivolumab在日本获批用于化疗进展后的不可切除的晚期或复发性胃癌的治疗。

▲图源：NIH

此外，KEYNOTE-059研究结果显示，Pembrolizumab（Keytruda）有效率（肿瘤显著缩小的比例）为11.6%，其中PD-L1阳性患者与PD-L1阴性患者相比，胃癌的有效率（15.5%vs6.4%）和中位缓解时间（16.3个月和6.9个月）都大大提升，基于该研究，2017年，Pembrolizumab在日本获批用于复发性局部晚期或转移性胃癌，且表达PD-L1的患者[2]。

▲图源：bms

相关临床研究进展不仅于此，PD-1/PD-L1抑制剂的出现使得晚期胃癌获得了新治疗选择，也改善了效果及生存。

“胃”来

精准联合大势所趋，前线探索更待佳音

目前，日本已将免疫治疗纳入晚期胃癌的治疗建议中，但是胃癌的免疫治疗仍面临着一些问题，如：“免疫单药治疗的效果有限，联合治疗能否更进一步？免疫药物主要针对晚期胃癌患者，能否前移？”等等。目前，免疫治疗在胃癌前线治疗已有多项研究正在开展当中。

在日本开展的Attraction-4研究[4]中，验证了nivolumab联合化疗在延长生存期中的作用，中位生存时间增长26.5%，有效率达到57.5%。并且今年4月17日，美国FDA批准PD-1抑制剂Opdivo（nivolumab）与化疗联用，作为治疗晚期或转移性胃癌、胃食管结合部（GEJ）癌和食管腺癌的一线疗法，成为首款一线治疗胃癌的免疫疗法[3]，相信在不久的未来可以在日本获得批准。

▲图源：prnewswire

无独有偶，在日本开展的另一项研究KEYNOTE-659研究中，K药联合化疗在HER2阴性、PD-L1阳性晚期胃癌和胃食管结合部癌一线治疗中显示出令人鼓舞的效果，有效率达到96.3％，相信不久后将会有新的结果披露[5]。

未来，研究人员也将针对免疫治疗的联合治疗开展研究，不断改善胃癌患者的生存质量，延长生存期。目前，日本胃癌患者整体五年生存率高达74.9%，在胃癌治疗领域世界领先，是不幸罹患胃癌的患者的首选。厚朴方舟作为国内知名海外医疗服务机构，可以为胃癌患者预约日本权威医院及专家，确定最佳治疗方案，提高患者的预后，有需要的朋友可以联系我们。

参考来源：

[1]ChenLT,SatohT,RyuMH,ChaoY,KatoK,ChungHC,ChenJS,MuroK,KangWK,YehKH,YoshikawaT,OhSC,BaiLY,TamuraT,LeeKW,HamamotoY,KimJG,ChinK,OhDY,MinashiK,ChoJY,TsudaM,SameshimaH,KangYK,BokuN.Aphase3studyofnivolumabinpreviouslytreatedadvancedgastricorgastroesophagealjunctioncancer(ATTRACTION-2):2-yearupdatedata.GastricCancer.2020May;23(3):510-519.doi:10.1007/s10120-019-01034-7.Epub2019Dec20.PMID:31863227;PMCID:PMC7165140.

[2] JapanMinistryofHealth,LaborandWelfareApprovesOpdivo(nivolumab)fortheTreatmentofPatientswithUnresectableAdvancedorRecurrentGastricCancerWhichHasProgressedAfterChemotherapy

[3] FDA Approves First Immunotherapy for Initial Treatment of Gastric Cancer

https://www.prnewswire.com/news-releases/fda-approves-first-immunotherapy-for-initial-treatment-of-gastric-cancer-301270710.html

[4] LBA7_PR - Nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone in patients with previously untreated advanced or recurrent gastric/gastroesophageal junction (G/GEJ) cancer: ATTRACTION-4 (ONO-4538-37) study

[5] Kawazoe A, Yamaguchi K, Yasui H, Negoro Y, Azuma M, Amagai K, Hara H, Baba H, Tsuda M, Hosaka H, Kawakami H, Oshima T, Omuro Y, Machida N, Esaki T, Yoshida K, Nishina T, Komatsu Y, Han SR, Shiratori S, Shitara K. Safety and efficacy of pembrolizumab in combination with S-1 plus oxaliplatin as a first-line treatment in patients with advanced gastric/gastroesophageal junction cancer: Cohort 1 data from the KEYNOTE-659 phase IIb study. Eur J Cancer. 2020 Apr;129:97-106. doi: 10.1016/j.ejca.2020.02.002. Epub 2020 Mar 4. PMID: 32145474.