首次发现：1名癌症患者接种新冠mRNA疫苗后，出现了细胞因子风暴

撰文｜王聪

细胞因子释放综合征（Cytokine Release Syndrome，CRS），也被形象地称为细胞因子风暴（Cytokine Storm），通常是由于微生物感染导致机体大量释放细胞因子的一种全身炎症反应，是引起急性呼吸窘迫综合征和多脏器衰竭的重要原因。

除了细菌、病毒等微生物感染以外，进行CAR-T细胞治疗也易出现细胞因子风暴，此外，进行免疫检查点抑制剂治疗时也可能会出现细胞因子风暴，但概率极低。

在新冠肺炎疫苗接种计划中，癌症患者是被优先考虑接种的对象，目前尚未发现接种疫苗导致的细胞因子风暴。

2021年5月26日，英国弗朗西斯·克里克研究所的研究人员在国际顶尖医学期刊Nature Medicine发表了题为：Cytokine release syndrome in a patient with colorectal cancer after vaccination with BNT162b2 的研究论文。

该研究发现了1例长期接受PD-1疗法的结直肠癌患者在接种了辉瑞/BioNTech开发的mRNA新冠疫苗后，出现了细胞因子风暴。

这名 58 岁男性患者于 2019 年 2 月开始接受抗 PD-1 单抗的单药治疗，用于治疗其转移性错配修复缺陷型结直肠癌。

治疗开始两个月后，他在先前存在脊髓小脑性共济失调的背景下经历了神经免疫相关不良反应（irAE），共济失调恶化，但病因不明，因此暂停抗 PD-1 单抗治疗，然后开始服用泼尼松龙，共济失调情况恢复。2019 年 6 月患者重新开始了抗 PD-1 单抗治疗，病情稳定。2020 年 3 月，患者出现了免疫相关不良反应（irAE），并再次服用泼尼松龙，疾病控制得到维持。

2020 年 12 月 2 日，该患者最后一次接受抗 PD-1 单抗治疗，27 天后的 12 月 29 日，该患者接种了辉瑞/BioNTech开发的mRNA新冠疫苗 BNT162b2。该患者此前并未感染新冠病毒，接种后也没有立即出现不良反应。

接种 5 天后的 2021 年 1 月 3 日（也就是最后一次抗 PD-1 单抗治疗后的 32 天），尽管服用了解热镇痛药布洛芬，但该患者还是出现了肌肉疼痛、腹泻和发烧症状。

广谱抗生素治疗及相关检测，SARS-CoV-2 RT-PCR检测表明，该患者并非病菌感染，也没有感染新冠病毒。

在接下来的 5 天里，该患者持续发烧高达 39.8 °C，血小板减少、炎症标志物增加、铁蛋白显著增加。

入院后，该患者被怀疑是3级细胞因子风暴，接受了静脉注射甲基强的松龙（IVMP）的激素治疗。7 天后各项指标开始恢复正常。患者在出院回家后没有再发生发热等症状，保持良好状态。

2021 年 2 月 8 日（初次就诊后 36 天），该患者再次接受了抗 PD-1 单抗治疗，没有出现任何不良事件。他没有再接种第二剂mRNA疫苗。

在抗 PD-1 单一疗法的背景下，免疫相关不良反应（irAE）中仅有不到 0.01% 涉及 细胞因子风暴，并且迄今为止，两款大规模接种的mRNA疫苗（BNT162b2、mRNA-1273）尚未报告引起细胞因子风暴。

免疫检查点阻断疗法相关的细胞因子风暴通常在治疗后第 4 周发生，而该患者在 22 个月前就已开始抗 PD-1 单抗的免疫检查点阻断疗法，这使得该治疗不大可能是其出现细胞因子风暴的唯一原因。

在这种情况下，mRNA疫苗接种和其出现细胞因子风暴的临床表现之间的密切时间关联，提示了mRNA疫苗可能是细胞因子风暴的潜在触发因素。

论文作者表示，在进行新冠疫苗研发时，癌症患者被排除在研究之外，但疫苗接种时癌症患者被包含在内，因此新冠疫苗对癌症患者的安全性实际上并没有得到充分研究，这一案例也提醒了对新冠疫苗在癌症患者中安全性的前瞻性药物警戒。

最后，论文作者表示，该论文中的情况只是一个个例，并不具有普遍性，并且癌症患者通常更容易感染新冠病毒，癌症患者接种新冠疫苗的收益远大于风险。因此，仍然建议癌症患者及时接种新冠疫苗。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41591-021-01387-6

延伸阅读：

打脸美院士：最新研究称，新冠病毒不会整合到人类基因组之中

撰文 | 王聪

2021年5月7日，美国科学院院士、麻省理工学院Rudolf Jaenisch教授等在《美国科学院院刊》PNAS 上在线发表了题为：Reverse-transcribed SARS-CoV-2 RNA can integrate into the genome of cultured human cells and can be expressed in patient-derived tissues 的研究论文。

该研究认为有足够的证据表明新冠病毒（SARS-CoV-2）基因组序列可以通过逆转录整合到人类基因组中，成为人类基因组的一部分。

该论文一经发布，就立刻引起了巨大轰动和争议，批评者们认为他们是在危言耸听，会引发公众不必要的担心，因为如果按论文中的想法，基于mRNA的疫苗，也会通过这样的方式整合并改变人类基因组。还有批评者认为这篇论文中的发现只是在实验室条件下的产物，在真实世界并不会发生。

而就是在上述PNAS论文上线几天后，著名病毒学期刊Journal of Virology发表了来自美国普渡大学的一篇题为：Host-virus chimeric events in SARS-CoV2 infected cells are infrequent and artifactual 的研究论文。

该论文直截了当的表示，新冠病毒（SARS-CoV-2）感染后整合到宿主细胞基因组中是极罕见事件，而且这是人为操作导致的，自然情况下不会发生这种现象。

新冠病毒（SARS-CoV-2）导致的新冠疫情暴发以来，不少患者出现了康复后又再次“复阳”的现象，但其中的机制尚未完全阐明。新冠病毒是一种正链RNA病毒，RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）复制其基因组RNA和转录其亚基因组RNA。因此，有人猜测，新冠病毒的RNA基因组是否会通过逆转录为DNA，并整合到人类基因组中，整合后的转录造成了核酸检测“复阳”？

事实上，确实有些病毒的遗传物质有可能被整合到人类和其他动物的基因组中，从而导致所谓的“嵌合事件”。在数百万年进化中，人类基因组中积累了大约100000个病毒整合进来的DNA片段，占据了人类基因组DNA总数的约8%。

如果新冠病毒（SARS-CoV-2）也能够将其遗传物质整合到人类基因组中，那无疑是一件可怕的事情，而且这也意味着任何其他基于mRNA技术的疫苗也可以做到这一点。

因此，确定新冠病毒（SARS-CoV-2） 能否在自然条件下整合进人类基因组中，就显得尤为重要。

众所周知，HIV病毒能够通过逆转录过程，将自己的RNA基因组逆转录为DNA，并整合进人类基因组之中。虽然新冠病毒（SARS-CoV-2） 也是一种RNA病毒，但是新冠病毒是正链RNA病毒，不具有将RNA转化为DNA的逆转录机制，因此无法将自身基因组整合进入人类基因组DNA中，而且，在感染过程中，冠状病毒都不会接近人类位于细胞核中的DNA。

因此，Journal of Virology论文的作者认为新冠病毒（SARS-CoV-2） 整合到人类基因组是理论上不可能发生的事情。

科学共识中不可能发生的事情，有时候还真的发生了，这也会给整个领域带来新的突破。因此，研究团队虽然认为新冠病毒不会整合，但仍然以开放的心态进行了进一步检测和验证。

对RNA进行测序时的文库构建需要用到逆转录酶，将RNA逆转录为cDNA，这一过程中会不可米面的出现错误，研究团队通过计算发现，如果样本中有其他物种RNA的话，这种人为错误导致的整合达RNA-seq数据的1%。

然后，研究团队从受新冠病毒（SARS-CoV-2）感染的细胞中提取遗传物质，然后将遗传物质扩增或复制了30次。如果宿主细胞DNA中发生新冠病毒的嵌合事件，那么来自新冠病毒（SARS-CoV-2）的遗传物质也将相应扩增了30次，这将使一个无法被忽视的数字。

然而，检测结果表明，嵌合事件的发生频率实际上不大于先前数据表明的背景噪声。从受感染细胞的RNA中大量富集新冠病毒（SARS-CoV-2）序列时，并没有富集到病毒基因组嵌合。

总的来说，该研究表明之前观察到的所谓“新冠病毒基因组整合到人类基因组中”的现象，实际上是RNA测序文库构建时的人为导致的一种假象。新冠病毒新冠病毒（SARS-CoV-2）从理论上不会整合，在更为严谨的检测中发现，所谓整合只是人工产物，在自然状态下并不会发生。

这项研究不仅支持了新冠病毒（SARS-CoV-2）不会整合到人类基因组中的观点，而且也减轻了对mRNA疫苗安全性的担忧。

论文链接：

https://jvi.asm.org/content/early/2021/05/07/JVI.00294-21

https://www.pnas.org/content/118/21/e2105968118