让肿瘤自产抗体“自杀”！PNAS报道新型腺病毒递送系统：瘤内抗体水平比直接给药提高21倍

　　肿瘤靶向疗法有两大难题：脱靶毒性和实体瘤穿透。例如抗体通常是静脉内递送，并且需要多次重复给药才能获得足够的水平，从而在肿瘤中发挥作用，而健康组织如果暴露在相似的药物水平中则可能会发生药物副作用。

　　相比于直接注射给药，能使药物在原位扩散并在局部作用的递送方式显然更有吸引力。

　　5月17日，在线发表于PNAS上的一篇最新研究中，瑞士苏黎世大学的研究人员利用改良腺病毒（一种常见的呼吸道病毒）将治疗性基因递送到肿瘤细胞中，通过在肿瘤细胞内产生抗体，实现由内而外杀伤肿瘤。

　　来源：PNAS

　　SHREAD递送系统

　　研究人员设计了一个基于腺病毒血清型5（Ad5）的SHREAD（SHielded, REtargeted ADenovirus）基因治疗平台，SHREAD可根据选定的表面标记物（本研究中为HER2）靶向特定细胞，并将靶细胞转化为分泌治疗物质的生物工厂，而且SHREAD使用了基于抗体三聚体单链可变片段（scFv）的防护罩，可大大降低肝脏嗜性，还能使其免受免疫系统的清除作用。

　　基于非复制性Ad5的SHREAD递送系统（来源：PNAS）

　　利用这一平台，研究人员诱导肿瘤细胞表达抗癌药杀灭自身，这些治疗物质大部分停留在治疗位置，肿瘤微环境中的药物浓度更高，而扩散到全身循环中的剂量要低得多，从而减少了对健康器官和组织的损害。

　　可视化消灭肿瘤

　　在概念验证研究中，SHREAD系统使小鼠的HER2过表达乳腺肿瘤中产生了曲妥珠单抗，而且与直接注射曲妥珠单抗相比，SHREAD在肿瘤中产生的抗体量更多。

　　研究人员使用了高分辨率3D成像技术使组织呈完全透明，证明了SHREAD高水平的肿瘤细胞特异性转导和显著且持久的抗体产生。此外，SHREAD可以显著降低血液和其他组织中抗体的浓度，从而降低发生副作用的可能。

　　曲妥珠单抗的旁分泌递送，转导的细胞（青色细胞，青色箭头）局部分泌抗体（黄色球体），并在肿瘤微环境中积聚发挥作用。随着时间变化，肿瘤脉管系统（红色）被破坏（来源：PNAS）

　　利用这一技术，研究人员对分泌的抗体进行了局部量化，并直接观察到了肿瘤中孔的形成发生增强以及完整脉管系统的破坏，而且在治疗第11天，与直接给药相比，抗体的原位产生使得肿瘤中测得的曲妥珠单抗高了21倍，血浆中的曲妥珠单抗低了89倍，肝脏中的曲妥珠单抗低了2.2倍。

　　肿瘤和脉管系统中曲妥珠单抗诱导的孔的形成增加（来源：PNAS）

　　不只是肿瘤治疗

　　由于SHREAD系统可使健康组织不再接触大量药物，因此，SHREAD不仅可以应用在抗癌中，也可用于递送各类生物制剂。研究小组目前正在将SHREAD应用于COVID-19治疗项目中。

　　论文通讯作者Sheena Smith博士解释说：“通过吸入气雾剂将SHREAD递送给患者，可以在肺细胞中定向产生COVID抗体。这种方法将降低疗法成本，增加COVID疗法的可及性，而且疫苗的递送也能通过吸入方法进行改良。”

　　参考资料：

　　[1] Sheena N. Smith el al. The SHREAD gene therapy platform for paracrine delivery improves tumor localization and intratumoral effects of a clinical antibody. PNAS (2021)

　　[2] New Technology Makes Tumor Eliminate Itself（来源：苏黎世大学）

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