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颜志平教授在粒子植入联合系统治疗的突破探索，为HCC合并PVTT提供新思路
2021年美国临床肿瘤学会年会（ASCO）将于6月4日至6月8日隆重召开，复旦大学附属中山医院颜志平教授的一项碘125粒子条+支架+经肝动脉化疗栓塞术（TACE）+仑伐替尼+PD-1单抗治疗不可切肝细胞癌（uHCC）合并门静脉癌栓（PVTT）的中国真实世界研究也惊艳亮相于本次会议，“医学界”特邀颜志平教授就此研究的相关问题阐述看法，现将重点整理如下，以飨读者。
颜志平教授采访视频
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ASCO作为国际顶尖水平的肿瘤盛会，备受肿瘤医疗工作者的重点关注，您牵头的这项研究得以惊艳亮相于本年度会议，首先请您介绍下开展该项研究的初衷和背景？
颜志平教授：我国肝癌的发病率和死亡率均较高，每年新发患者数占全世界一半左右，并且发病隐匿，一旦出现明显的临床症状，就诊时已经处于晚期。此外，由于肝癌的生物学特性和肝脏解剖学特点，肝癌细胞易侵犯肝内的脉管系统尤其是门静脉系统，形成门静脉癌栓（PVTT），其发生率达44%-62.2%。肝癌患者一旦出现PVTT，治疗变得相当复杂，平均中位生存时间仅为2.7个月，对临床造成了很大的治疗负担。上世纪90年代，门静脉主干癌栓是介入的禁忌证，为了打破这个困境，我们开始了探索。
在治疗过程中，考虑到如果肝脏的门脉血流不能迅速恢复到正常或基本正常水平，肝脏储备就会受到影响，并伴有门脉高压。我们从上世纪90年代末就尝试了在门静脉癌栓导致门静脉闭塞的患者中植入支架。行经皮穿刺门静脉支架植入术（PTPVS）可及时开通门静脉，降低门脉压，恢复门静脉血流，保护肝功能。但支架不能阻止癌栓的发展，门静脉仍有再阻塞的可能，疗效仅能维持3个月左右。
我们又开始思索，到了2007年下半年时，我们想到了联合碘125粒子植入治疗。但是门静脉的解剖位置难以直接将粒子均匀植入癌栓内，且直接多次穿刺易导致出血，放射性粒子在门静脉内还可能移位。办法总是比困难多，我们创新性地将碘125粒子封装于导管内，在门静脉支架置放后，将导管置入支架与门静脉癌栓之间，支架可将导管压迫固定，不会移动，放射性粒子可使癌栓缩小，减少再阻塞的概率，以达到开通门静脉，治疗癌栓的目的。
我们从2007年开始做基础研究，2012年通过了临床试验，迄今为止，碘125粒子条联合门静脉支架的疗效也经过了真实世界案例的验证，并且这种疗法的适应证范围也从门静脉主干癌栓扩展到其他分型的PVTT。在探索中，我们还在不断完善我们的治疗方案，比如联合TACE，到后来我们联合系统治疗，包括靶向治疗和免疫治疗，所以这些治疗方案并不是一蹴而就的，它需要研究者长时间的思考与探索，并经过长期、大量临床研究和真实世界的研究验证得出的。
02
请您谈谈这项研究设计和相关研究数据。
颜志平教授：我们发明了碘125粒子条植入门静脉癌栓的治疗手段，即所谓的腔内近程放疗，尽管能把癌栓控制得非常好，但是门静脉癌栓并不是独立存在的，而是伴随着肝癌疾病的发展、进展出现的，所以这种情况下，我们需要反过来谈如何更好的控制肝癌。因此，在肝癌合并PVTT患者治疗方案的制定上，我们都离不开肝癌最基本的治疗手段——TACE，但是TACE也会出现它的“天花板”效应，所以这种情况下我们考虑到是否进一步联合系统靶向治疗，后来又考虑联合免疫治疗。
基于这些考虑，我们开展了这项研究，研究对比了碘125粒子条联合门静脉支架及TACE基础上，联合或不联合系统治疗（仑伐替尼+PD-1单抗）的疗效与安全性，结果表明，联合以仑伐替尼为基础的系统治疗组的客观缓解率（ORR）高达66.7%，显著高于未联合系统治疗组的18.2%。在总生存期（OS）这个关键指标上，两组的中位OS分别为18.0个月和8.4个月，具有统计学差异。如果在样本量放大以后，还能得到这么好的OS数据，那么这将是很令人惊喜的成果。因为该研究中，患者的基本情况比较复杂，部分患者无法放入支架，也就是说这类患者的门静脉没法开通，血流恢复比较困难，但是针对这些难治患者，联合以仑伐替尼为基础的系统治疗后，患者的中位OS还能长达18个月之久，疗效令人称赞。系统治疗中仑伐替尼是唯一使用的靶向治疗药物，而目前国内可及的PD-1单抗几乎都包含在内。这也提示仑伐替尼与各种PD-1单抗都能发挥协同作用机制，具有较广泛的免疫联合应用前景。同时为了确保研究结果更加真实，我们使用了倾向评分匹配（PSM）来减少选择偏差，得到的结果还是如此。虽然这项研究也存在客观的不足，比如入组患者太少，但是我们希望能够从这个研究结果中找到突破点，实实在在的把临床试验再进一步做下去，继续探索这种方案的合理性。
03
您作为肝癌粒子植入治疗的开创者，请谈谈您如何看待碘125粒子植入的应用价值？
颜志平教授：放射性核素治疗恶性肿瘤是使用较早、发展较快且应用广泛的治疗方式，早在21世纪初碘125组织间植入治疗肝癌就比较普及，这种治疗方式通过放射治疗计划系统（TPS）实施，将患者的信息输入TPS系统，计算出相关信息，根据治疗计划把粒子植入肿瘤内。碘125粒子植入治疗肝癌目前已经取得了令人鼓舞的临床疗效。
相比外放疗，近程放疗的优点在于碘125粒子的射程较短、局部高剂量便于控制在肿瘤灶内，从而减少了对正常组织的损伤。碘125粒子半衰期较长，放射性可以持续作用于肿瘤细胞的分裂期，减少细胞增殖植入后可以固定于瘤灶中，避免了外放疗时由于呼吸作用造成的靶区移动。另外，低剂量的连续辐射可以改变肿瘤的免疫表型而减少肿瘤转移的发生。总之，碘125粒子组织间种植治疗肿瘤具有创伤小、并发症少等优点，目前已经广泛用于肿瘤的近距离照射治疗，这种疗法也值得各种指南的推荐。此外，目前碘125粒子的直径比较粗大，如果能够改良缩小，我相信临床应用将具有更为广阔的前景。
04
这项研究给了我们哪些启示？
颜志平教授：肝癌已经进入了综合治疗时代，局部+局部，局部+系统，抑或是系统+系统，都应用得较为广泛。这不仅体现了治疗方案的选择之多，还说明肝癌越发难治了。但是好在这些局部治疗手段或者系统治疗药物都在不断精进和优化中，所谓长江后浪推前浪，以靶向药物为例，仑伐替尼作为国内第二个获批上市的肝癌领域一线靶向治疗药物，研究证实，相比索拉非尼具有更好的ORR和无进展生存期，为肝癌患者提供了更好的一线治疗选择。当然，免疫治疗也在肝癌的综合治疗中起到了十分重要的作用。
在为患者制定治疗方案时，我们应该充分结合疗效和经济因素，让患者花最少的钱看最好的病。这也警示我们，在做临床研究时一定要实实在在地探索和创造，要能设身处地为患者着想，同时研究方案也要经得起真实世界数据的检验，尽最大努力为中国医疗做出贡献，我的这项研究被ASCO会议收录为摘要，这能体现出我的团队正在朝着这个方向做着力所能及的事情，同时也要让国外同行看到我们的成绩。
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