降尿酸肽对高尿酸血症的作用及研究进展

降尿酸肽是食物蛋白经酶解得到的具有降尿酸作用的肽类化合物。高尿酸血症会引发痛风、心血管疾病、肾病和糖尿病等一系列代谢综合征，严重威胁人类健康。而临床上，许多降尿酸药物具有毒副作用，因此，开发安全有效的降尿酸肽具有实际应用意义。

浙江大学生物系统工程与食品科学学院，农业农村部农产品采后处理重点实验室，浙江省农产品加工技术研究重点实验室的骆贤亮、刘 滔、冯凤琴*等人从高尿酸血症的发病机理、常用的建模方法、降尿酸肽与黄嘌呤氧化酶结合的构效关系及其体内活性评价研究现状等方面进行概述，并对降尿酸肽未来研究方向作出展望，为降尿酸肽的进一步研究与开发提供一定的理论支持。

1、高尿酸血症发病机理与防治

尿酸的合成与排泄

尿酸是一种有机弱酸，为嘌呤代谢的终产物。如图1所示，嘌呤腺苷酸经一系列酶的催化，依次经过次黄苷、次黄嘌呤和黄嘌呤等中间产物，最终氧化得到尿酸。

尿酸代谢混乱与高尿酸血症的形成

高尿酸血症主要是由于尿酸产生（如富含嘌呤的食物）与排泄（如肾功能降低）之间的不平衡造成的。也就是说，嘌呤代谢异常或尿酸排泄时，体内尿酸、尿酸前体（次黄嘌呤和黄嘌呤）水平增加引起的血尿酸水平升高会导致高尿酸血症，临床的诊断标准为：在正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹的血尿酸水平，男性高于420 μmol/L（0.7 mg/L）或女性高于357 μmol/L（0.6 mg/L）。长期的高尿酸血症会使尿酸盐结晶沉积于关节腔及软组织，促使血小板凝集，诱发高血压、高血脂、痛风及胰岛素抵抗等一系列代谢综合征疾病。

高尿酸血症疾病的防治

控制高尿酸血症的形成主要通过控制饮食、调节生活方式以及药物辅助治疗。在饮食方面，由于食物中的嘌呤类型及含量都存在差异，所以对尿酸的影响也不同。根据日本高尿酸血症和痛风营养疗法治疗指南的建议，每天饮食中嘌呤应少于400 mg。因此，患有痛风的人应避免食用内脏、甜面包、高果糖玉米糖浆、甜味饮料和酒精，尤其在痛风发作频繁时应完全避免饮酒，同时应限制肉类及肉类产品、海鲜、食用糖、甜味饮料和食用盐的摄入量，鼓励食用低脂或脱脂的乳制品和蔬菜。

2、高尿酸血症研究模型的构建

氧嗪酸钾诱导构建高尿酸血症动物模型

氧嗪酸钾即尿酸酶抑制剂，是目前最常用的高尿酸血症建模药物。朱祥祥等对比不同造模因素，发现连续造模7 d后，250 mg/kg mb氧嗪酸钾、300 mg/kg mb次黄嘌呤＋250 mg/kg mb氧嗪酸钾均可使小鼠血清尿酸水平显著升高，成功诱导高尿酸血症模型，且后者效果更佳。XOD抑制剂别嘌呤醇是治疗高尿酸血症的临床药物，通常选择其作为阳性对照组。构建模型时一般可通过灌胃或注射氧嗪酸钾形成急性和非急性两种高尿酸血症模型，具体的模型构建需根据样本特点及实验需求进行。

酵母浸粉诱导构建高尿酸血症动物模型

酵母浸粉中含有丰富的蛋白质、核苷酸和B族维生素，在体内能水解产生嘌呤碱类、嘧啶碱类和磷酸，大量摄入酵母浸粉会干扰机体正常的嘌呤代谢，表现为XOD活性和尿酸含量升高，研究表明酵母浸膏和酵母浸粉均能很好地构建高尿酸血症模型。张灏以饲料喂食的方式，给予对照组动物喂食标准饲料，其余各模型组均喂食含有质量分数20%酵母浸粉的高尿酸血症标准饲料，实验组在模型组饲料的基础上，分别添加质量分数0.1%的海参皂苷、0.3%的海参多糖以及0.02%的海参脑苷脂。持续喂食14 d，发现在第9天时，模型组小鼠体内血尿酸水平显著高于对照组。

3、降尿酸肽的制备与结构、活性功能及作用机制

降尿酸肽的制备与结构

化学合成药物具有内在的毒副作用，能够引起肾脏或肝脏功能受损、肌肉萎缩和中枢神经系统功能障碍。降尿酸肽作为有效安全的替代物，近些年对其研发逐渐增多。研究发现，底物和制备方法不同会影响生物活性肽的含量和特性。目前，常用酶解法从蛋白质中获得生物活性肽，因为酶法在水解、释放和获得目标肽段方面更具可控性。近几年，关于食源性降尿酸肽的制备方法及其活性功能的相关研究见表1。

降尿酸肽与XOD的分子对接及构效关系

XOD也称黄嘌呤氧化还原酶，是一种限速酶，广泛存在于肝、肠、血清和乳腺中，可催化尿酸的产生并同时产生活性氧，因此，抑制XOD的活性对于高尿酸血症和氧化应激相关疾病的治疗至关重要。经大量研究表明，降尿酸肽通过与XOD特异性结合抑制其活性，从而抑制尿酸的合成。He Weiwei等通过碱性蛋白酶水解金枪鱼肉获得混合肽TPH，TPH中包含12 个二肽和三肽，能有效抑制XOD。其中含苯丙氨酸（Phe）的肽比含色氨酸（Trp）的肽能更有效地抑制XOD活性。

降尿酸肽体内活性评价及作用机制

尿酸是嘌呤代谢的最终产物，体内XOD活性升高通常与尿酸水平呈正相关。研究表明，尿酸还可以与体内O2－、H2O2和OH－反应，从而引起氧化应激和肾功能受损。现有的降尿酸药物会引起诸多不良反应，因此，开发新型安全高效的替代品具有积极意义。大量研究表明，活性肽具有较好的体外抑制XOD活性，近年来食源性活性肽降尿酸作用及其体内作用机制的研究也越来越受关注。

降尿酸肽研究遇到的问题及展望

现有研究表明部分降尿酸肽虽然没有显著性的体外XOD抑制活性，但在动物实验中却能明显降低高尿酸血症动物的尿酸，因此，目前对降尿酸肽经体内消化酶消化吸收后发挥作用的结构和形式尚不明确。

针对上述问题，今后研究需重点关注以下3 个方面：1）提高对降尿酸肽的综合性研究。在体外研究降尿酸肽的结构与功能的同时，探索其经胃肠道消化后，活性肽的存在形式及其在体内的作用机理。2）利用包埋、微胶囊等技术，制造传递降尿酸肽的递送系统，避免活性肽被水解，提高其生物利用率。3）活性肽对高尿酸血症模型鼠尿酸转运蛋白的影响。

结 语

高尿酸血症不仅能引起肾脏受损，同时还可能诱发心脏病、糖尿病、高血脂等疾病，严重影响人类健康。目前临床治疗的药物对人体有明显的副作用，因此开发绿色、安全、有效的替代物显得尤为重要。活性肽属于食源性活性物质，大量研究证实其具有易吸收、安全和高生物活性等特性。近年来，国内外许多研究显示，降尿酸肽可能通过π-π堆积作用、疏水作用及与XOD周围残基有效结合起到XOD抑制作用，且含Trp氨基酸残基的活性肽抑制能力较强。此外，降尿酸肽还能显著降低高尿酸血症模型鼠的血清肌酐和尿素氮水平，抑制XOD活性以及保护肾脏，表明降尿酸肽在高尿酸血症中具有良好的应用前景。但目前对降尿酸肽的研究主要集中在制备、结构分析、体外XOD抑制活性（包括分子对接）及简单的体内降尿酸方面，虽有一些个别的人体试食效果研究，但缺乏充足的临床应用数据，对机体确切的作用机制也不清楚，需进一步深入研究并开展临床应用实验，从而为降尿酸肽的应用提供扎实有力的科学依据。

本文《降尿酸肽对高尿酸血症的作用及研究进展》来源于《食品科学》2021年42卷5期340-348页，作者：骆贤亮，刘滔，钱忠英，冯凤琴。DOI:10.7506/spkx1002-6630-20200221-232。点击下方阅读原文即可查看文章相关信息。

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修改/编辑：袁艺；责任编辑：张睿梅

图片来源于文章原文及摄图网

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