撰文｜nagashi
在医药界，有一种特殊的药品——二甲双胍（Metformin），二甲双胍是治疗Ⅱ型糖尿病的一线药物，在全世界范围内有数亿名患者在使用。有趣的是，近年来的研究发现，二甲双胍除了可以降血糖、减肥、还能改善血脂代谢、减少心血管并发症风险、甚至还有抗衰老和抗肿瘤的作用。这众多的疗效也使得二甲双胍被人奉为“神药”。
二甲双胍还能给我们带来什么惊喜呢？
2021年3月25日，美国北卡罗来纳大学医学院的研究人员在Nature子刊Nature Immunology上发表了题为：Multi-omics analyses reveal that HIV-1 alters CD4+ T cell immunometabolism to fuel virus replication 的研究论文。
该研究发现二甲双胍可以作用于线粒体呼吸链复合体Ⅰ，抑制氧化磷酸化（OXPHOS）途径，进而抑制人类CD4+ T细胞和人源化小鼠模型中HIV-1病毒的复制。
这一发现表明，二甲双胍和其他减少T细胞代谢的药物一样，可作为治疗艾滋病的辅助疗法。
艾滋病（AIDS）是一种由人类免疫缺陷病毒（HIV）引起的、危害性极大的传染病。HIV可以攻击人体免疫系统，艾滋病患者往往会因免疫系统崩溃而感染上各种疾病或罹患肿瘤，因此，艾滋病患者的死亡率极高。
不仅如此，高突变率和高耐药性使得艾滋病成为“不治之症”。美国华裔科学家何大一博士发明的“鸡尾酒疗法”虽然能有效控制患者体内的HIV病毒的载量，但作为一种联合用药治疗方案，“鸡尾酒疗法”常常伴随着严重的副作用，而且需要患者每天服药，治疗费用昂贵。
由此看来，寻找一种有效、且价格相对便宜的治疗药物对艾滋病患者的治疗和预后是十分重要的的。
在此项研究中，研究团队注意到感染了HIV-1的患者会表现出CD4+ T细胞的代谢改变。因此，研究人员分析了来自HIV-1感染患者的CD4+ T细胞的转录组，并揭示了氧化磷酸化（OXPHOS）通路的升高与不良预后相关。
HIV-1感染患者CD4+ T细胞的转录组分析
具体而言，在艾滋病患者中，HIV-1的载量与线粒体先天免疫受体NLRX1的表达呈正相关。不仅如此，定量蛋白质组学和代谢分析揭示这种机制：HIV-1感染诱导NLRX1与线粒体蛋白FASTKD5的结合，促进线粒体呼吸复合物的表达，从而增强了OXPHOS和糖酵解过程，最终促进病毒复制。
NLRX1的表达与HIV-1病毒血症和OXPHOS通路呈正相关
这一研究表明，CD4+ T细胞中的氧化磷酸化（OXPHOS）通路可以作为HIV-1治疗的一个靶点。因此，研究人员进一步探究了哪些药物可以抑制氧化磷酸化通路。
值得注意的是，FDA批准的廉价、安全且广泛使用的降血糖药物——二甲双胍，正好可以抑制OXPHOS通路。
而进一步的实验也证实，二甲双胍等抑制CD4+ T细胞氧化磷酸化的药物和其他化合物，的确可以抑制HIV-1在原代CD4+ T细胞和人源化小鼠模型中的复制。
二甲双胍可以抑制HIV-1在原代CD4+ T细胞和人源化小鼠中的复制
除此之外，研究团队基于一项HIV-1患者治疗研究进行的统计分析显示，同时服用抗逆转录病毒药物和二甲双胍的糖尿病-艾滋病患者，其预后更佳。
具体表现为，这些患者的CD4+ T细胞水平更高，且血液中HIV病毒的平均水平相比不服用二甲双胍的艾滋病患者要低33%！
对此，本研究的通讯作者Jenny Ting表示：“这项工作表明了CD4+ T细胞代谢在HIV-1复制中的重要性，并且提出了它可能是可靶向的。例如，可以通过二甲双胍等安全且廉价的代谢类药物来减少HIV-1的病毒载量并恢复患者体内的CD4+ T细胞水平。”
本研究的模式图
总而言之，这项研究表明HIV-1感染会导致CD4+ T细胞的代谢改变，而氧化磷酸化通路的升高与患者的不良预后相关。更重要的是，该研究还揭示了二甲双胍等抑制氧化磷酸化通路的药物可能是治疗艾滋病的辅助疗法，并指导着未来新的艾滋病联合用药方案。
参考文献：
https://www.nature.com/articles/s41590-021-00898-1
https://www.nature.com/articles/s41590-021-00881-w
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