▎药明康德内容团队报道
3月31日，再鼎医药宣布，中国国家药监局（NMPA）已批准瑞派替尼（商品名：擎乐）的新药上市申请，用于治疗已接受过包括伊马替尼在内的3种及以上激酶抑制剂治疗的晚期胃肠道间质瘤（GIST）成人患者。
此次瑞派替尼在中国获批，对于再鼎和患者而言分别有怎样的意义？再鼎医药研究及开发领域首席运营官阎水忠博士在接受药明康德内容团队采访时表示：“瑞派替尼是在中国大陆首个获批上市用于全人群GIST四线治疗的创新药物，同时获得NCCN（美国国家综合癌症网络）和CSCO（中国临床肿瘤学会）的一类推荐，填补了我国在这一疾病治疗领域的空白。为广大晚期GIST患者带来更多选择和希望。对于再鼎而言，擎乐不仅是再鼎在胃癌领域布局的突破，也是再鼎医药在15个月获批的第三个肿瘤创新产品，意味着我们向着成为一家全面整合的生物医药公司更进了一步。”
GIST是一种由基因突变驱动的胃肠道肉瘤，患者中最常见的突变为KIT蛋白激酶突变，大约占80%的病例，此外大约6%的新确诊患者携带PDGFRα突变。过去20年里，治疗GIST的疗法开发取得很大进步，包括伊马替尼、瑞戈非尼等在内的多款靶向疗法相继获批，但仍然有部分患者对这些治疗手段没有响应。瑞派替尼的到来，为这些已经穷尽所有获批疗法的患者提供了一种新的治疗选择。
瑞派替尼（ripretinib）是Deciphera公司开发的一款KIT/PDGFRα激酶开关调控抑制剂，再鼎医药于2019年获得了该药在大中华区的独家开发和商业化权利。它通过使用独特的双重作用机制来调节激酶开关和激活环，从而广泛抑制KIT和PDGFRα突变激酶，进而阻止肿瘤细胞的生长。作为一种既广谱又精准的激酶抑制剂，瑞派替尼有望用于治疗KIT/PDGFRα驱动的胃肠道间质瘤、系统性肥大细胞增多症（SM）以及其他癌症患者。
那么在作用机制方面，瑞派替尼的差异化如何体现？阎水忠博士告诉我们，对于晚期耐药GIST患者，继发突变点的多态性和瘤内瘤间的高度异质性，是临床亟需首要解决的问题，疗效亟待提升。瑞派替尼具有独特的双重作用机制，可同时抑制活化环与开关口袋，对原发突变与继发突变均能有效抑制。
2020年5月，瑞派替尼获得美国FDA批准上市（英文商品名：Qinlock），用于治疗已经接受过3种以上蛋白激酶抑制剂疗法治疗的GIST成年患者。该药由此成为了首款专门四线治疗晚期胃肠道间质瘤的创新疗法。2020年7月，瑞派替尼在中国递交新药上市申请并获受理，该产品还以“符合附条件批准的药品”被CDE拟纳入优先审评。
公开资料显示，支持瑞派替尼在美国获批上市的是一项名为INVICTUS的3期关键临床研究结果，这也是用于支持该产品在中国递交新药上市申请的研究，曾发表在《柳叶刀-肿瘤学》（The Lancet Oncology）上。该研究旨在评估瑞派替尼和安慰剂治疗已经接受过治疗的晚期胃肠道间质瘤患者的安全性、耐受性和有效性，这些患者在接受伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼后出现疾病进展，或者尽管剂量有所改变，但对这些疗法均不耐受。
截图来源：参考资料[1]
研究结果显示，瑞派替尼组的中位无进展生存期（PFS）为6.3个月（vs 1.0个月），客观缓解率（ORR）为9.4％（vs 0%），瑞派替尼将患者的疾病进展或死亡风险降低了85%；瑞派替尼组的中位总生存期为15.1个月（vs 6.6个月），瑞派替尼将患者的死亡风险降低了64％。
“临床研究证实了瑞派替尼在四线治疗中显示出了明显优势。同时瑞派替尼还兼顾了临床治疗的安全性和耐受性，从而在显著延长患者的生存期的基础上，还提高了患者的生活质量和依从性。”阎水忠博士说。
除了在中国获批用于晚期GIST患者四线治疗外，瑞派替尼用于治疗二线GIST患者的注册性桥接研究已完成大中华区首例患者给药，预计2021年下半年将获得该药用于二线GIST患者治疗的INTRIGUE 3期研究的主要结果。
对于下一步如何推进瑞派替尼的“患者可及”这个问题，阎水忠博士表示：“擎乐获批后，我们会继续包括商业保险公司、慈善组织在内的合作伙伴广泛深入的合作，提升上市发货速度，努力提升患者的可及性。此外，去年7月，瑞派替尼受惠于海南自贸港政策，落地了海南乐城医疗先行区的博鳌超级医院，成为首个中国与全球患者同步使用和带药离岛的创新药。擎乐获批上市后，我们也会做好这些患者的衔接工作。”
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参考资料
[1] 国家药品监督管理局批准擎乐®（瑞派替尼）用于晚期胃肠道间质瘤治疗上市申请. Retrieved Mar
31，2021, from http://www.zailaboratory.com/ch/pressnews/info.aspx?itemid=838&lcid=87
[2]再鼎医药合作伙伴新药Ripretinib获批用于四线胃肠道间质瘤治疗. Retrieved May 18，2020, from https://www.prnasia.com/story/280319-1.shtml
[3] Deciphera公司与再鼎医药宣布Ripretinib在大中华区的独家授权合作. Retrieved June 11，2019, from http://www.zailaboratory.com/ch/pressnews/info.aspx?itemid=557&lcid=50
[4] Jean-Yves Blay, César Serrano,et al.(2020).Ripretinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours (INVICTUS): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. DOI:https://doi.org/10.1016/S1470-2045(20)30168-6
[5]再创纪录！胃肠道间质瘤临床急需药品与全球同步使用！将成为海南自贸港博鳌乐城首个特批带离药物. Retrieved Jul 29，2020, from 再鼎医药官微
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