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■二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4i）利格列汀于2021年3月2日在中国获批新适应症：联合胰岛素治疗（伴或不伴二甲双胍），在饮食和运动基础上改善2型糖尿病（T2DM）患者的血糖控制。
■在DPP-4i利格列汀联合胰岛素治疗的注册研究中，不仅纳入使用基础胰岛素的患者，也纳入了相当比例的使用预混胰岛素的患者，更贴近中国临床治疗中胰岛素使用的真实情况。
■对于胰岛素±二甲双胍治疗血糖控制不佳的T2DM患者，联合DPP-4i利格列汀可有效改善患者血糖控制，且利格列汀降低HbA1c的作用在不同年龄、背景治疗药物、胰岛素类型、糖尿病病程、肾功能状态患者中均保持一致。
■DPP-4i利格列汀联合胰岛素治疗耐受性及安全性良好，不增加低血糖或体重增加的风险，也未发生胰腺炎、胰腺癌、大疱性类天疱疮等目前临床特别关注的DPP-4i不良事件。
糖尿病已在世界范围内广泛流行。糖尿病患者中约90%为T2DM患者 [1] 。由于β细胞功能的进行性恶化，T2DM患者常需要注射胰岛素来控制血糖。但仍有很多T2DM患者，即使起始胰岛素治疗仍不能达到理想的血糖水平[2]。另外，提高胰岛素剂量会增加患者发生低血糖和体重增加的风险。因此需要探索一种安全、有效的，使用不同机制降糖药物的联合治疗方案，进一步改善T2DM患者的血糖控制。
DPP-4i以葡萄糖依赖性的方式促进胰岛素分泌并抑制胰高血糖素的释放，从而降低血糖，其作用机制可与胰岛素互补[3]。利格列汀，是目前唯一一个主要通过非肾脏途径排泄的DPP-4i，相较其他DPP-4i，可在更广泛的、各种不同肾功能受损的患者中使用。已有国际临床研究，证明利格列汀联合基础胰岛素治疗，可有效改善血糖且耐受性好[4]。然而在中国，预混胰岛素和基础胰岛素均常被用于糖尿病治疗，且目前在中国人群中利格列汀联合预混胰岛素的临床数据相对有限。因此研究者开展了一项为期24周的III期试验，同时纳入使用基础胰岛素或预混胰岛素的患者，使研究人群更符合中国临床治疗的真实情况[5]，以评价利格列汀联合胰岛素治疗对中国T2DM患者的有效性和安全性。
在此项研究结果的支持下，DPP-4i利格列汀于今年3月2日正式获批新适应症：联合胰岛素治疗 （伴或不伴二甲双胍） ，在饮食和运动基础上改善T2DM患者的血糖控制。让我们来具体看一下这项临床注册研究。
该研究是一项为期24周、双盲、安慰剂对照III期临床试验，由中日友好医院杨文英教授主持进行，研究包括中国25个研究中心的206名成人T2DM患者，1：1随机分配给予利格列汀5 mg/d （n=1 04） 或安慰剂 （n=102） 治疗。患者均为接受稳定剂量的胰岛素±二甲双胍治疗后血糖控制不佳 [糖化血红蛋白（HbA1c）为7.5%-10.0%] 。基线时使用基础胰岛素和预混胰岛素治疗的患者比例分别为55.9%和43.6%，且基线时糖尿病病程＞10年的患者比例高于50%。
研究主要有效性终点是 HbA 1c 自基线至第24周的变化。次要有效性终点包括餐后2小时血糖 （2h PPG） 、空腹血糖 （FPG） 水平、HbA1c<7.0%和<6.5%的患者比例，以及HbA1c降幅≥0.5%的患者比例等。次要安全性终点包括研究者报告的低血糖事件 [血糖≤3.89 mmol/L（70 mg/dL）] 和严重低血糖事件 （需要积极协助或致死的低血糖） 的发生率。
利格列汀联合胰岛素治疗降糖疗效更优 ，
且在各亚组分层中保持一致
★利格列汀显著降低HbA1c，且在不同年龄、背景治疗药物、胰岛素类型、糖尿病病程、肾功能状态患者中均保持一致
第24周时，利格列汀组HbA1c较基线的降低0.61%，安慰剂组降低0.2%。利格列汀组经安慰剂校正的HbA1c平均降低0.4% [标 准误差（SE）：0.13%；95% CI：−0.65%，−0.16%；P=0.0016] 。早在研究第4周即观察到利格列汀组HbA1c相比于安慰剂显著降低，且差异一直持续到第24周 （图1） 。
图1. 自基线至第24周，安慰剂组和利格列汀组校正的HbA1c平均变化（%）
HbA1c：糖化血红蛋白；SE：标准误差
研究对基线不同年龄（<65或≥65岁) ，基线HbA1c(<8.5%或≥8.5%) ，性别，胰岛素类型（基础或预混胰岛素） ，糖尿病病程(≤5、>5至10或>10年) ，背景药物治疗（胰岛素或胰岛素+二甲双胍） , 估计肾小球滤过率 （eGFR；≥90，60至<90或30至<60 mL/min/1.73m2） 进行亚组分析。结果提示，利格列汀对HbA1c的改善在各亚组患者中均一致。（图2）
图2. 从基线到第24周，各亚组间校正的HbA 1c 平均变化(%)。
CI：置信区间；eGFR：估计肾小球滤过率； HbA 1c：糖化血红蛋白；MDRD：肾脏疾病饮食调整；NC：无法计算。
一项T2DM患者中应用DPP-4i的荟萃分析显示，与其他国家的研究相比，无论随机治疗分配如何，中国人群研究的安慰剂效应更为明显，主要可能是中国患者在参与临床试验时得到了更好的整体护理和更密切的监测，以及自身生活方式、饮食控制的良好配合[6]。相较既往类似设计的国外临床研究，此中国人群研究中也观察到了较明显的安慰剂效应。
★利格列汀治疗显著降低患者餐后血糖（2h PPG）
利格列汀作为DPP-4i的一员，可抑制内源性肠促胰素的降解。一天中肠促胰素的分泌维持基础水平，而进餐后肠促胰素的分泌会升高明显，利格列汀的降糖作用以降低餐后血糖为主。在本研究中，可观察到第24周时，与安慰剂组相比，利格列汀组2h PPG较基线的差值显著降低 （−1.78 mmol/L vs. −0.00 mmol/L；P<0.001） 。
★利格列汀组有更高比例的患者达成目标HbA1c
第24周时，与安慰剂组相比，利格列汀组达到HbA1c<7.0% （基 线时HbA1c ≥7.0%的患者） 和<6.5% （基线时 HbA1c ≥6.5%的患者） 的患者比例更高 （比值比分别为1.793和1.481，P=0.2431和P=0.6235） 。第24周时，与安慰剂组相比，利格列汀组HbA1c降幅≥0.5%的患者比例更高（比值比为2.293，P<0.01）。
★利格列汀治疗或可改善胰岛功能，有助于减少胰岛素的使用剂量
C肽是胰岛素原在形成胰岛素的过程中释放的一段连接肽，通过C肽水平的变化，可反映机体胰岛β细胞分泌的功能[7]。从空腹C肽 （32.86 pmol/L vs. –19.60 pmol/L；P=0.0074） 和C肽曲线下面积 （163.87 pmolh/L vs. –44.89 pmolh/L；P=0.0008） 自基线的绝对变化来看，第24周时利格列汀组的胰岛素分泌量高于安慰剂组。此外，自基线至第24周，每日胰岛素剂量的平均变化量，安慰剂组 （0.6IU） 较利格列汀组 （-0.1IU） 更高。
利格列汀联合胰岛素治疗
耐受性及安全性良好
总体而言，两组间报告至少1例AE的比例相似 （表1） 。大多数AE是轻度或中度的。两组间严重AE发生率也相似。
研究者定义的低血糖事件，在利格列汀组和安慰剂组分别有17.3%和12.7%。然而，两组间患者经历的低血糖事件无显著性差异（比值比为1.48；95%CI：0.67，3.29；P=0.3370）。且大多数低血糖为轻度低血糖，无严重低血糖事件。使用预混胰岛素的患者出现研究者定义的低血糖事件的比例普遍高于使用基础胰岛素的患者。
表1. 利格列汀组和安慰剂组的AE与低血糖发生情况
AE：不良事件；ICH：国际协调会议；SAE：重度不良事件
研究未观察到两组间体重及腰围的显著差异（P=0.9489，P=0.1248）。研究期间少有肾脏、肝脏和过敏反应等特别关注的不良事件（AESI）报告，且两组间的发生率相似。此研究中，没有观察到皮肤损伤（包括大疱性类天疱疮）、胰腺炎或胰腺癌的发生。
研究提示，无论T2DM患者最初使用的是基础胰岛素还是预混胰岛素，利格列汀联合胰岛素治疗均可改善血糖控制并且耐受性良好，不增加低血糖或体重增加的风险。这些发现再次印证了先前的国外研究，并且支持在基础或预混胰岛素的基础上联合利格列汀对于中国T2DM患者是一种安全且有效的治疗选择。
此项注册研究期刊信息：
Wenying Yang, et al.Diabetes Obes Metab. 2021Feb;23(2):642-647.
参考文献：
[1]International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas. 9th ed. Brussels, Belgium: International Diabetes Federation; 2019. https://www. diabetesatlas.org/en/resources/. Accessed August 25, 2020.
[2] Evans AJ, et al. Diabetes Obes Metab. 2001;3:219-229.
[3] Scheen AJ. Expert Opin Pharmacother. 2012;13:81-99.
[41] Yki-Jarvinen H, et al. Diabetes Care. 2013;36:3875-3881.
[5] Ji LN, et al. BMC Public Health. 2013;13:602.
[6] He L, et al. BMC Pharmacol Toxicol. 2016;17:40.
[7]陈学梅. 实用糖尿病杂志[J].2020;16(4):72-73.
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