前沿肢汇 | 曾文衡教授前沿解读ENDO2021 肢端肥大症并发症相关研究进展

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肢端肥大症是一种起病隐匿的慢性进展性内分泌代谢性疾病，长期过量分泌的生长激素（GH）和胰岛素样生长因子（IGF）-1可促进全身软组织、骨和软骨过度增生，导致典型的肢端肥大症症状和体征，并引发全身多器官、多系统并发症。肢端肥大症的常见并发症包括心血管疾病、糖脂代谢异常、呼吸系统并发症等，严重影响患者的长期生存与生活质量。

在2021年3月20-23日举办的第103届美国内分泌学会年会上，发布了两篇与肢端肥大症并发症相关的最新研究，本刊特邀浙江大学医学院附属第二医院内分泌科的曾文衡教授对这一主题进行详细解读，以飨读者。

曾文衡教授

浙江大学医学院附属第二医院

浙江大学医学院附属第二医院 副主任医师

中华医学会内分泌分会垂体学组 委员
中华医学会内分泌分会免疫学组 委员
白求恩精神研究会内分泌和糖尿病分会 理事
浙江省医学会内分泌分会 秘书
美国加州大学洛杉矶分校 访问学者
目前主要从事糖尿病及垂体瘤患者的长程管理

Q、在“肢端肥大症患者并发症的用药负担”这一真实世界研究中，研究者采用理赔数据对肢端肥大症患者的并发症进行了评估。您认为这种方法的优缺点是怎样的？对于在我国开展类似的研究是否有借鉴意义？

曾文衡教授：在科研领域，我们对开展随机对照临床研究即RCT研究的相关经验丰富。RCT研究严格控制试验入排标准，对入组人群进行随机分组，从而最大限度地降低非研究因素对治疗方案疗效的影响，因此其结论往往可信度较高。但同时，RCT研究也有其局限性，特别是在肢端肥大症这类罕见病领域中，开展RCT研究的时间成本较高，难以实施。而“肢端肥大症患者并发症的用药负担”则是一项真实世界研究，利用MarketScan数据库，对从2010年1月到2020年1月期间的医疗理赔数据进行分析，因此结论更贴近临床实际情况，也便于领域内医生将其结果更好地应用于临床实践中。

客观地讲，既往由于我国缺乏相关数据库的搭建及更好利用并挖掘医疗数据价值的意识，使得国际学术界鲜少听到来自中国学者的声音。但可喜的是，目前由北京协和医院神经外科牵头建立、以中国垂体腺瘤协作组为依托、在国家人口与健康科学数据共享平台下搭建的国内首个有关垂体疾病的多中心数据库，即中国垂体疾病注册中心已初具规模；而由中华医学会内分泌学分会垂体学组发起的“中国垂体疾病登记项目”也完成了千例患者入组。另外，随着国家医保政策对罕见病的重视，肢端肥大症患者的医保覆盖范围越来越广。因此我们完全可以借鉴这篇文章的研究思路，利用医保数据得到我国肢端肥大症患者的相关治疗费用，相信由此统计而来的结果价值必然会远高于现有数据，也相信中国研究者的力量也必将能够助力国际学术进展。

Q、该研究结果提示，肢端肥大症患者并发症较多且需要更多的相关药物进行治疗。能否请您结合临床实践解读该研究的意义？

曾文衡教授：肢端肥大症虽然是一类罕见疾病，但患者的实际用药需求较大。首先，肢端肥大症往往病程较长（大多有十年以上病程），容易造成多系统功能损害。当疾病累及心血管系统时，患者可表现为高血压、心肌肥厚、心功能不全等，严重者甚至发生心力衰竭；内分泌系统受累者可能出现糖尿病、高血脂、高尿酸等；呼吸系统受累可引发严重的睡眠呼吸暂停综合征（OSAS）等。而无论哪些系统受累，都意味着患者需要进行药物的干预治疗。

其次，通过手术或放射手段治疗垂体瘤时，还可能会引发患者的垂体功能不全，造成相关垂体轴功能降低，此时必要的激素替代治疗对于患者来说也是一种额外的用药负担。

随着医患对肢端肥大症关注度的日益提高，我们逐渐意识到，肢端肥大症是一种伴随终身且需要全程管理的疾病，即便是已达生化缓解的患者，其仍有很大可能需要进行并发症的治疗，以获得更好的生活质量。因此我认为，这也是该研究的意义与价值所在。

Q、“肢端肥大症患者贫血背后的秘密”是首个强调贫血是肢端肥大症患者常见并发症的临床研究，能否请您介绍一下本项研究的主要结果？您认为该研究可对临床实践带来哪些启示？在肢端肥大症的并发症管理中，您认为是否有必要常规对患者的贫血监测与评估？

曾文衡教授：虽然GH与IGF-1能够影响造血功能已是业内公认的事实，但该研究却是首个强调贫血是肢端肥大症患者常见并发症的临床研究，并提示贫血可能与患者的肿瘤特征、激素状态、治疗方法和是否存在癌症以及营养因素有关。事实上，当肢端肥大症合并贫血时，不仅会导致患者主观乏力、注意力不集中，降低生活质量，还可能会引发贫血性心脏病，造成严重后果。因此这也提醒临床医生，除关注肢端肥大症患者的生化指标与常见并发症以外，还需重视患者的血红蛋白水平。至于哪些肢端肥大症患者可能是贫血的高发人群，我认为当其存在垂体功能不全或胃肠息肉时，应格外关注相关检查结果。

曾文衡教授小结

推行疾病的早筛、早诊、早治对肢端肥大症患者的预后至关重要，而实现这一目标需要多学科的共同努力。一方面，在临床实践中，多数肢端肥大症患者的首诊科室并非内分泌科或神经外科，需要相关科室提高疾病意识，进行疾病早筛；另一方面，随着肢端肥大症治疗选择的增多，向患者宣传、强调内分泌科随访的重要性也非是凭借一方之力能够达到的。因此通过多学科的合作，必将为患者带来更长的生存期和更优的生活质量。

【摘要内容精选】

肢端肥大症患者并发症的用药负担

研究背景：肢端肥大症的特征是GH与IGF-1分泌过多，手术、药物（生长抑素类似物、多巴胺受体激动剂、生长激素受体拮抗剂）和/或放疗是肢大的治疗方法。常见的肢端肥大症相关并发症包括心血管疾病和垂体功能低下，往往需要额外的药物治疗。因此，我们在一项真实世界的临床研究中评估了肢端肥大症患者最常见的并发症和与之相关的用药负担。

研究方法：利用MarketScan数据库，检索从2010年1月到2020年1月期间的医疗理赔。最终确定了2个组别：第1组-肢端肥大症患者（2种诊断[ICD-9-CM/ICD-10-CM]时间＞30天），自确诊以来接受了≥1种针对肢端肥大症的药物治疗，且起始日期（诊断日期或首次治疗日期）前的应用时间≥3个月；第2组-无肢端肥大症相关医疗理赔的匹配队列（MC，基于年龄、性别和随访时间，按照1：5进行直接匹配）。通过卡方检验和t检验分别比较组间的比例和数量差异（由于不同队列的规模差异而不成对）。

研究结果：共1175例肢大患者和5875例非肢大人群纳入分析。两组的中位（95% CI）年龄为50（49，51）岁，50%为女性，中位（95% CI）随访时间为751（702，805）天。相较于对照组，在≥20%的肢大患者中发生的并发症包括：心血管系统疾病（68%对48%）、垂体功能减退/下丘脑疾病（26%对0%）、睡眠呼吸暂停（25%对8%）、恶性肿瘤（23%对9%）、关节炎和肌肉骨骼疾病（20%对13%）；以上并发症在肢大患者中的发生率显著高于对照组（均p<0.0001）。甲状腺替代治疗、调脂药物和肾素-血管紧张素系统治疗药物是治疗以上并发症的最常用方法，且在肢大患者中的使用频率（分别为35%、34%和34%）均高于对照组（分别为9%、26%和25%；均p<0.0001）。总的来说，肢大组与对照组使用不同种类口服药物的平均（标准差）数分别为12.01（10.49）对7.21（7.99），服用0和≥3种口服药物的人群比例为5%对20%和79%对58%（所有对比均p<0.0001）。肢大组患者空腹时服用的药物显著高于对照组，如左旋甲状腺素（34%对9%）和奥美拉唑（14%对9%），两者均p<0.01。

研究结论：在这个真实世界的研究分析中，肢大患者与匹配人群相比有更多的并发症，并且针对并发症的治疗用药更多。肢大患者需口服用药（禁食或不禁食）的比例较高。这些发现进一步阐明了医生对肢大并发症治疗用药负担的理解。

肢端肥大症患者贫血背后的秘密

研究背景：GH/IGF-1轴对红细胞生成有调节作用。GH缺乏与成人正常细胞性贫血有关，而在补充GH后血红蛋白（Hb）的浓度趋于正常化。目前对于肢大患者贫血的意义知之甚少，本研究旨在评估肢大患者贫血的相关因素。

研究方法：这是一项单中心回顾性队列研究，共纳入381例于1980年至2018年期间在附属医院收治的肢大患者。从患者记录系统中检索关于患者的人口统计学特征、术前和随访激素水平、腺瘤的放射学特征、治疗方式、并发症、是否存在癌症、结肠镜检查结果、用药史、是否存在贫血与贫血的类型以及确诊贫血时的全血细胞计数（CBC）、铁代谢指标、25羟维生素D和维生素B12水平的信息。贫血定义为女性（F）Hb水平＜12.0 g/dL，男性（M）＜13.0 g/dL。

研究结果：在381例肢大患者中（120F/98M，年龄：44±13岁/45±12岁），218例（57.2%）在肢大确诊后中位持续时间为6个月时被诊断为贫血（67%正常细胞性贫血，33%小细胞性贫血）。女性的Hb水平为11.1±0.9 g/dL，男性为12.1±1.0 g/dL。贫血患者的血清铁蛋白和转铁蛋白饱和度较低（p<0.001）。贫血组的25羟维生素D和维生素B12水平较低，但差异无统计学意义。术前磁共振检查发现垂体大腺瘤（p=0.001）、鞍上扩展（p=0.001）、海绵窦侵犯（p<0.001）和术后磁共振检查发现肿瘤残留（p<0.001）的患者更易出现贫血。贫血患者的GH、IGF-1和PRL水平较高（p<0.01），其与奥曲肽的应用有显著差异（p<0.001）。有放疗史的患者贫血更常见（29%对10%，p<0.001）。贫血组有63例（29%）患者出现垂体功能减退，非贫血组有21例（13%）患者出现垂体功能减退（p<0.001）。研究人群中的癌症患病率为14.2%，最常见的诊断癌种是甲状腺癌、膀胱癌、前列腺癌和乳腺癌。虽然没有统计学差异，但贫血患者的癌症患病率高于非贫血患者（17%对10%）。各组之间结肠息肉的发生没有显著差异，仅两例贫血患者被诊断为结肠癌。

研究结论：这是首个强调贫血是肢大患者常见并发症的临床研究，且贫血可能与患者的肿瘤特征、激素状态、治疗方法和是否存在癌症以及营养因素有关。因此，需要对肢大患者的贫血进行综合评估。

文献来源：
1. Maria Fleseriu, et al. The Pharmacological Burden of Comorbidities in Acromegaly. ENDO 2021
2. Busra Firlatan. The Secret Behind Anemia in Patients With Acromegaly. ENDO 2021

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编辑整理丨中国医学论坛报 可颂

SOM-CN-000653, 20210330