什么是法布里病？
法布里病（Fabry disease，FD，OMIM 301500）又称为α-半乳糖苷酶A缺乏病（Fabrys disease），血管角质瘤综合征（Angiokeratoma corporis diffusum）或安德森-法布里病（Andeson-Fabry disease），为X连锁隐性遗传性。该疾病是由于GLA基因（OMIM 300644）突变导致α-半乳糖苷酶A功能部分或全部缺失，导致该酶的代谢底物三已糖酰基鞘脂醇（globotriaosylceramide，GL-3）的降解受阻，进而GL-3在心、肾、肺、眼、脑和皮肤等多种器官的神经及血管等组织细胞溶酶体中堆积，造成相应的缺血、梗死及功能障碍。常表现为多器官、多系统受累，男性重于女性患者，并随着年龄增长而常常累及不同的器官。
流行病学：
确切发病率尚不清楚，国外报道在男性新生儿中发病率为1/110,000～1/40,000，国内尚无人群发病统计数据。
发病机制：
GLA基因定位于Xq22.1，含12个外显子，全长12Kb，编码α-半乳糖苷酶A（一种溶酶体水解酶），该酶可水解神经鞘脂类化合物（绝大部分为三己糖神经酰胺GL-3）末端的α-半乳糖残基。基因突变会导致α-半乳糖苷酶A功能部分或全部缺失，导致GL-3的降解受阻，进而GL-3在心、肾、肺、眼、脑和皮肤等多种器官的神经及血管等组织细胞溶酶体中堆积，造成相应的缺血、梗死及功能障碍。
发病年龄：
各个年龄段（经典型多在童年或青春期，晚发型多在60岁～80岁）
临床症状：
根据起病时间和临床表型不同将法布里病分为经典型和变异性（包括肾脏变异型和心脏变异型）：
经典型FD多见于基因型为半合子的男性，相对于变异型，经典型的临床症状多在童年或青春期出现，而且受累器官较多，程度较重，主要包括：肢端感觉异常、皮肤血管角质瘤和汗液分泌异常、眼部病变、肾脏病变、心血管病变、神经系统病变等。
变异型（晚发型）分为肾脏变异型和心脏变异型：心脏变异型与经典型FS患者的心脏病发病率相似，但发病年龄较晚，通常在60岁～80岁才会出现左心室肥厚、心律失常等症状，心脏受累时常伴有GLA基因意义不明的变异。一些肾脏变异型患者没有出现皮肤血管角质瘤、肢端感觉异常或眼部受累的表现，可能只有蛋白尿。
诊断方法：
典型的临床、病理表现有重要的提示作用，α-GalA酶活性的检测不但可以提示诊断该病还可以反映和预测疾病的严重程度，GLA相关基因检测是该病诊断的金标准。
α-GalA酶活性检测:最为简易、快速。可采集外周血白细胞、血浆、血清或培养皮肤成纤维细胞进行检测。半合子经典型男性患者缺乏该酶活性，部分仅心脏受累的男性法布里患者酶活性可在1%～20%。经典发病的女性杂合子患者酶可能会是低活性（≤10%）、活性中等降低（20%～40%）或者活性正常。需要注意的是，约30%女性患者的酶活性可在正常范围，故该酶活性正常者不能除外该病。
血和尿GL-3测定：血和尿GL-3检测可作为辅助诊断法布里病的一项生化诊断指标，男性患者血、尿GL-3，血浆脱乙酰基GL-3（lyso-GL3）水平均明显高于健康人。对于诊断困难的女性患者，检测血浆lyso-GL3水平敏感性（82.4%）较检测血α-GalA酶活性敏感性（23.5%）高。
病理检查：肾脏、皮肤、心肌和神经组织内广泛的糖鞘磷脂结晶沉积，偏振光下呈双折光的十字形，光镜下可见相应的组织细胞空泡改变，电镜下表现为组织细胞（如肾小球足细胞、肾小管上皮细胞、血管内皮细胞和平滑肌细胞、心肌细胞、神经节细胞细胞以及皮肤汗腺细胞等）胞质内充满嗜锇“髓样小体”。
干预预后：
1.非特异性治疗：针对各脏器受累情况给予相应的对症处理；
2.特异性治疗：酶替代治疗，即利用基因重组技术体外合成α-GalA（α-半乳糖苷酶A）替代体内缺陷的酶。适时开始酶替代治疗可减少患者细胞内GL-3的沉积，减轻肢端疼痛、胃肠道症状，改善心肌肥厚，稳定肾功能，进而改善患者的生活质量和预后。目前推荐不论年龄或是否为携带者，只要有临床症状即应开始酶替代治疗，α-半乳糖苷酶A 0.2mg/kg，每2周1次，或者β-半乳糖苷酶A 1.0mg/kg，每2周1次。对已透析或肾移植者也应给予酶替代治疗，可有效改善肾外症状，提高生活质量，更能延缓该病进展。妊娠、哺乳期女性患者和合并严重并发症的患者不建议给予酶替代治疗。
3、分子伴侣治疗：Migalastat（Galafold）可与结构和功能有缺陷的α-GalA结合，增加α-GalA活力，减少酶底物沉积，适用于存在GLA突变但α-GalA活力不是很低、而临床症状明显的男性和女性患者，可改善症状、维持肾脏功能。
4、干细胞及基因靶向治疗：对CD34+的造血干细胞添加针对缺陷基因的功能拷贝，修饰后的细胞α-GalA可拥有接近正常的功能，可长期增加内生酶，已进入临床试验阶段。
参考文献：
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[7] 罕见病诊疗指南（2019版）
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