前沿肢汇 | 余叶蓉教授前沿解读肢端肥大症药物治疗：疗效预测和联合治疗

以下内容仅限医疗卫生专业人士学术交流使用，如为非医疗卫生专业人士请主动退出浏览与阅读，否则由此产生的相关风险与后果应自行承担

95%以上的肢端肥大症由分泌生长激素(GH)的垂体肿瘤引起，经蝶窦垂体手术为主要治疗方式1。而对术后疾病仍处于持续活动状态或者不适合手术的患者需进行药物治疗1。肢端肥大症患者的药物治疗选择主要有生长抑素类似物(SSA：一代如兰瑞肽、二代帕瑞肽)、多巴胺受体激动剂(卡麦角林)和GH受体拮抗剂(培维索孟/PEGV)等。

2021年2月22日至3月3日第17届国际垂体大会在线举办期间，来自鹿特丹伊拉斯姆斯大学医学中心的Sebastian J.C.M.M. Neggers教授进行了《Acromegaly, predictors of resistance and combination treatments》的主题演讲，分享了肢端肥大症药物治疗疗效预测和联合治疗方面的研究进展。本刊特邀四川大学华西医院内分泌科的余叶蓉教授，结合自身丰富的临床经验对这一主题进行解读，以飨读者。

余叶蓉教授

四川大学华西医院

四川大学华西医院内分泌科教授，博士生导师
四川省学术技术带头人
四川省医学会内分泌及糖尿病专业委员会副主任委员
成都市医学会内分泌及糖尿病专业委员会主任委员
中国糖尿病杂志编委

1、一代SSA治疗反应的预测因素

SSA是目前肢端肥大症药物治疗的一线用药，通过与生长抑素受体(SSTR2和SSTR5)结合，抑制GH分泌，控制胰岛素样生长因子-1(IGF-1)水平1。一代SSA类药物优先结合SST2A以发挥作用，因此通过检测SST2A的表达水平可预测SSA的疗效2。Federico Gatto等采用免疫组化(IHC)和RT-PCR检测了25例术前未接受过SSA治疗的肢大症患者垂体GH腺瘤标本的SST2A蛋白与mRNA表达，分析SST2A表达水平（SST2A免疫组化染色阳性细胞数量以及染色强度以免疫反应评分IRS表示）与患者术后SSA治疗(中位数6个月)效果的关系2。研究发现，SSA治疗后IGF-1水平未达到正常的患者其GH腺瘤细胞SST2A表达水平较达标的患者显著偏低(P=0.002)。作者提出，腺瘤标本IHC染色IRS5的患者对SSA治疗后IGF-1达标预测的敏感性和特异性分别为91%和86%(图1)2。

图1 SST2A表达与IGF-1水平的关系

GH腺瘤的磁共振(MRI)T2加权信号也是SSA疗效预测的常用指标3。Lulia Potorac等的一项多中心回顾性研究显示，120例接受兰瑞肽和奥曲肽治疗的肢端肥大症患者中，GH腺瘤在MRI T2加权呈低信号的患者接受SSAs治疗后其随机GH水平(r=0.22; P<0.0001)及IGF-1水平(r=0.14; P<0.0001)下降幅度较T2高信号者更大4。此外，MRI T2相呈低信号的肿瘤在采用SSA治疗后有37.8%出现体积缩小，而T2相呈高信号的肿瘤SSA治疗后仅3.0%出现体积缩小(P<0.001)。并且肿瘤T2相信号越低，SSA治疗后肿瘤体积缩小程度越大(r=0.33; P<0.0001)4。证实垂体GH腺瘤MRI图像上T2低信号预示患者接受SSA治疗的效果较好。

点评：

95%的垂体GH腺瘤表达SSTR2或SSTR5，通过SSTR蛋白表达水平进行SSA药物的疗效预测具有非常重要的临床意义。GH腺瘤细胞SSTR2低表达或缺乏是患者SSA药物疗效不佳的重要预测因素。Federico Gatto等学者的研究进一步证实受体2A亚型的低表达与患者对奥曲肽和兰瑞肽治疗的应答不佳具有明显关系，并提出SSTR2免疫组化染色采用半定量方法（IRS≥5）能够提高预测SSA治疗后IGF-1水平可恢复至正常水平的敏感性与特异性，有助于临床医生更好地筛选出能从一代SSA治疗中获益的患者。Lulia Potorac等的研究肯定了MRI图像肿瘤T2低信号对预测SSA疗效的临床意义，T2高信号表示腺瘤密度较稀疏，与SSTR2低表达相关，提示患者使用SSA治疗的疗效可能不佳。临床上使用SSA治疗肢大症患者时，应参考患者MRI图像肿瘤T2加权信号的高低预判患者对SSA治疗的应答反应。

2、帕瑞肽治疗反应的预测因素

Ammar Muhammad等回顾性分析了52例由一代SSA和PEGV联合治疗后转长效帕瑞肽(PAS-LAR)治疗的肢端肥大症患者临床资料，探索SSTR2和SSTR5表达对PAS-LAR治疗疗效的预测价值5。研究发现，对一代SSA有部分治疗反应(药物治疗后IGF-1有所下降)的患者，PAS-LAR治疗24周后患者IGF-1水平与SSTR2表达量呈负相关(r=-0.61; P=0.02)，而与SSTR5的表达水平无相关性(r=0.16; P=0.58)5。然而，Donato Iacovazzo等的一项研究发现，因一代SSA耐药转为PAS-LAR治疗的11例肢端肥大症患者的治疗应答与SSTR5表达具有相关性(P<0.05)6。目前，GH腺瘤细胞SSTR5的表达水平是否可用于预测肢端肥大症患者对PAS-LAR的治疗应答尚存争议。

Eva Coopmans等分析了肢大症患者接受PAS-LAR治疗后肿瘤体积变化与IGF-1水平及SSTR表达水平的关系。研究发现，经PAS-LAR治疗后患者血IGF-1水平与肿瘤体积缩小并不一致7。肿瘤显著缩小(≥25%)的患者血IGF-1水平反而高于肿瘤无显著缩小的患者(P=0.02)，SSTR2的表达水平也低于肿瘤无显著缩小的患者(P=0.04) (图2)7。在分析研究肿瘤体积是否显著缩小与SSTR2/SSTR5比值之间的关系时发现，肿瘤体积显著缩小的患者其SSTR2/SSTR5比值的数据离散程度减少，组间统计学差异更加显著，提示PAS-LAR治疗的患者血IGF-1水平变化与肿瘤缩小的不一致性或与SSTR5表达有关 (图2) 7。

图2 肿瘤显著缩小与IGF-1水平及SSTR2/5表达的关系

点评：

二代SSA对SSTR5的亲和力高于一代SSA，而对SSTR2的亲和力却低于一代SSA。基于药物的作用机制，SSTR的表达仍可用于预测二代SSA的治疗应答，但如何进行预测应和一代SSA有所区别。以上两项研究的结果也证明了这个观点，同时揭示了几个待解决的问题。Eva Coopmans等的研究发现，对于PAS-LAR疗效的预测，患者生化达标与肿瘤体积缩小不一致性的原因可能与SSTR5表达有关，但SSTR5的表达可否用于预测对其具有高亲和力的PAS疗效目前尚存争议。可见，SSTR对于PAS-LAR的疗效预测仍存在较大不确定性，而SSTR5为关键探索点。

3、不同机制的药物如何联合使用

一代SSA最大剂量后仍未达到生化控制的患者可考虑更换药物或联合用药1。Laure Sandret等的Meta分析显示，在卡麦角林单药治疗的9项临床研究中，约1/3肢大症患者（34%）血IGF-1水平降至正常，其疗效与基线的血IGF-1与泌乳素水平、疗程以及药物剂量有关。对于SSA单药治疗后血IGF-1未达正常的肢大症患者，联合卡麦角林可使52%的患者IGF-1降至正常8。Higham等的前瞻性研究结果显示，24例卡麦角林单药治疗18周IGF-1并未明显降低的患者，联用10 mg PEGV治疗12周后，IGF-1水平显著下降，68%的患者达到正常水平。提示初始使用卡麦角林单药治疗的患者若IGF-1水平控制不佳可联合使用小剂量PEGV9。

Neggers教授分享了两项他们团队开展的针对PEGV、促生长素释放抑制因子类似物药物(LA-SRIFS：兰瑞肽autogel和奥曲肽LAR)和PAS-LAR等联合给药的探索性研究。其中一项为LA-SRIFS联合PEGV治疗肢端肥大症的十年长期随访研究，研究发现141例经LA-SRIFS治疗≥6个月后，联合使用PEGV(80 mg/周)治疗中位4.9年后，97.3%的患者IGF-1水平可恢复正常10。另一项前瞻性、开放标签的单中心随访研究(PAPE研究)，旨在评估将LA-SRIFS联合PEGV控制良好的肢端肥大症患者转换为联合或不联合PEGV的PAS(60 mg)治疗的疗效和安全性11。其中59例患者进入PAPR扩展研究(随访至48周)，77%的患者IGF-1水平恢复正常(图3)，PEGV平均给药剂量为64 mg/周，累积给药剂量下降52%，试验结束时50.8%的患者停用PEGV治疗，但糖尿病发生率从24周时的68%升高至48周时的77%，9例患者停用PAS，停药原因主要是严重高血糖12。

图3 PAPR扩展研究：IGF-1水平和PEGV剂量

点评：

不同作用机制的药物联合治疗肢大症的探索近几年取得较大进展，为临床决策提供了更多选择，以解决SSA足量单一用药后疾病仍控制不佳的问题。卡麦角林在肢大症中使用较少，多用于GH和IGF-1水平轻度升高的患者或作为一代SSA用药的补充。SSA联合卡麦角林或卡麦角林联合小剂量PEGV都可改善患者IGF-1的控制程度，为临床使用SSA治疗未达生化缓解的肢大症患者提供了更多的治疗选择。PEGV和PAS-LAR的联合使用可减少PEGV的剂量，降低患者治疗费用，减少给药频率。但目前卡麦角林、帕瑞肽和培维索孟尚未在中国上市，国内临床医生对后两种药物治疗肢大症的临床经验尚不足。

综上，在肢端肥大症药物治疗疗效预测和联合用药中：

SSTR2低表达是患者对一代SSA应答不佳的主要原因，MRI腺瘤T2高信号有助于识别对SSA耐药的患者；

GH腺瘤细胞SSTR2表达水平与PAR-LAR疗效呈负相关，而SSTR5对PAR-LAR疗效的预测价值仍存在探索空间，经PAR-LAR治疗的患者存在生化控制和肿瘤缩小不一致的情况，或与SSTR5表达相关；

对于SSA单药足量治疗后血IGF-1仍控制不佳的肢大症患者可考虑更换另一种药物或采用联合治疗，如SSA联合卡麦角林，卡麦角林联合小剂量PEGV等。遗憾的是，帕瑞肽、卡麦角林和培维索孟目前尚未在我国上市。

参考文献

1.中华医学会内分泌学分会.中华内分泌代谢杂志. 2020; 36(9): 751-760.

2.Gatto F, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2013 Jan; 98(1): E66-71.
3.Gadelha MR, et al. Trends Endocrinol Metab. 2013 May; 24(5): 238-46.
4.Potorac I,et al. Endocr Relat Cancer. 2016 Nov; 23(11): 871-881.
5.Muhammad A, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2019 Mar 1; 104(3): 915-924.
6.Iacovazzo D, et al. Eur J Endocrinol. 2016 Feb; 174(2): 241-50.
7.Coopmans EC, et al. Eur J Endocrinol. 2020 Jun; 182(6): 595-605.
8.Sandret L et al. J Clin Endocrinol Metab. May 2011, 96(5): 1327-1335.
9.Higham CE, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012 Apr; 97(4): 1187-93.
10.Neggers SJ,et al. J Clin Endocrinol Metab. 2014 Oct; 99(10): 3644-52.
11. Muhammad A et al. J Clin Endocrinol Metab. 2018 Feb 1; 103(2):586-595
12. Muhammad A,et al. Eur J Endocrinol. 2018 Oct 12; 179(5): 269-277.

声明

本视频/资讯/文章是由益普生医学团队编辑/医疗卫生专业人士撰写提供，旨在用于医疗卫生专业人士间的学术交流，不支持以任何形式转发给非医疗卫生专业人士；如有违反，责任自负；转发给其他医疗卫生专业人士时，也请自觉保护知识产权。

本视频/资讯/文章的内容不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。内容中出现任何药品并非为广告推广目的，医疗卫生专业人士如进行处方，请严格遵照该药品在中国批准使用的说明书。益普生不承担任何相关责任。

编辑整理丨中国医学论坛报 可颂

SOM-CN-000629, 20210310