赵英俊、吴孟达相继离世，面对“癌症之王”如何绝地反击？

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2021年2月随着立春节气的到来，正是春回大地万物复苏之时。可就在2月3日著名音乐人赵英俊因肝癌去世，年仅43岁。当人们还在为才华横溢却英年早逝的赵英俊惋惜时，2月27日下午，著名电影演员吴孟达因肝癌救治无效去世，享年68岁。“癌症之王”、“肝癌”等相继登上热搜，为我们敲响健康的警钟。

癌王退居二线，与其“谈癌色变”不如“防患未然”

《2020年全球癌症统计报告》显示，2020年全球肝癌新发病例905677例，占全部新发恶性肿瘤的4.7%，发病率排名第6位，致死率排第3位，占全球癌症死亡病例的8.3%[1]。 2020年12月Journal of the National Cancer Center 发表的《2015年中国癌症发病与死亡统计》显示，肝癌在我国年龄标准化发病率为17.35/10万，排第5位，但死亡率为15.09/10万，排第2位，仅次于肺癌[2]。

早诊断早治疗是肝癌患者长期生存的重要保证。但是由于肝脏超强的代偿能力及解剖结构（肝脏本身无痛感神经分布），导致部分肝癌患者早期没有症状，而一旦出现肝区疼痛、黄疸等症状时往往疾病分期较晚，失去根治的机会。我国是肝细胞癌的发病大国，约占全球肝细胞癌新患病例50%，肝炎背景较多。众所周知，肝炎－肝硬化－肝癌，被称为肝癌三部曲。对于酒精性肝炎、乙肝、丙肝病毒携带者，建议定期检查AFP及肝脏超声，做到早筛、早诊。乙肝、丙肝患者应积极抗病毒治疗，以减低肝癌发生风险。

医疗技术日新月异，攻克癌王有希望

近年来肝细胞癌治疗方面的突破层出不穷，消融、经导管动脉栓塞化疗（TACE）、靶向、免疫治疗等等，为肝细胞癌的治疗增加了许多可能性。

外科手术

肝脏储备功能良好的 Ⅰa 期、Ⅰb 期和 Ⅱa 期肝癌是手术切除的首选适应证，在部分 Ⅱb 期和 Ⅲa 期肝癌患者中，手术切除有可能获得比其他治疗方式更好的效果。肿瘤的完整切除使切缘无残留肿瘤以及保留足够的肝组织保证术后肝功能代偿，降低手术死亡率及手术并发症是重中之重。近年来TACE、门静脉栓塞/结扎技术的进步以及与外科的良好结合使外科适应证有所扩大，为更多肝癌患者带来了根治可能[3]。

局部消融

尽管外科手术是肝癌的首选治疗方法，但因肝癌患者大多合并有肝硬化，或者在确诊时大部分患者已达中晚期，手术切除机会小。局部消融治疗具有创伤小、疗效确切的特点，使一些不耐受手术切除的肝癌患者亦可获得根治的机会。局部消融治疗适用于单个肿瘤直径≤5cm；或肿瘤结节不超过 3 个、最大肿瘤直径≤3cm；无血管、胆管和邻近器官侵犯以及远处转移，肝功能分级为 Child-Pugh A 或 B 级的肝癌患者，可获得根治性的治疗效果。对于不能手术切除的直径 3~7cm 的单发肿瘤或多发肿瘤，可联合TACE[3]。

TACE

TACE治疗目前被公认为肝癌非手术治疗的最常用方法之一 [4]。随着TACE技术的日益完善，其适应证几乎涵盖了Ⅰb期~Ⅲb期的患者，无论是不能耐受外科手术的早期患者，还是分期偏晚根治性手术难度较大的患者以及肝癌切除术后早期残癌或复发的患者均可以通过TACE达到局部控制。并且TACE可以反复操作[3]。

全身治疗

晚期肝癌患者，全身治疗可以减轻肿瘤负荷，改善肿瘤相关症状，提高生活质量，延长生存时间。

一线治疗

索拉非尼 两项大型国际多中心 Ⅲ 期临床试验SHARP研究[5]和Oriental研究[6]均充分证明了索拉非尼对于不同国家地区、不同肝病背景的晚期肝癌患者都具有一定的生存获益。在药物可及性、使用便捷性、医保政策等方面，索拉非尼是目前性价比最高的一线分子靶向药物。

《2020年中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南》中一线治疗新增多种明星药物和联合方案。在I级专家推荐中新增靶向药多纳非尼以及联合方案阿替利珠单抗＋贝伐珠单抗。

图1 CSCO原发性肝癌诊疗指南（2020版）晚期一线治疗新增I级推荐方案

多纳非尼 我国自主研发的小分子靶向药物，是索拉非尼的氘代衍生物。ZGDH3研究是一项关于多纳非尼与索拉非尼头对头的非劣效、开放、随机、平行对照、多中心Ⅱ/Ⅲ期临床研究，共纳入了668例不可手术或转移性肝细胞癌患者，以1∶1随机入组多纳非尼治疗组或索拉非尼对照组。结果显示主要终点中位总生存期（OS）多纳非尼组优于对照索拉非尼组，两组分别为12.1个月和10.3个月（HR=0.831，P=0.0363）[7]。氘代药物在有效性和安全性上相对非氘代药物存在一定优势，是一个非常有价值的新结构，拥有非常稳定安全的体内代谢活性[8]。

图2. ZGDH3研究OS曲线

T+A 2020年5月4日IMbrave150[9]的完整研究数据正式公布于《新英格兰医学杂志》。IMbrave150试验共纳入501例既往未接受过系统性治疗的不可切除肝细胞癌（HCC）患者，其中中国患者194例（137例来自IMbrave150全球研究，57例来自中国扩展研究队列）。经过中位时长15.6个月的随访，今年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）公布的最新研究数据表明“T+A”方案可降低死亡风险34%，中位OS达到19.2个月，优于此前标准方案的13.4个月（HR=0.66）；在中国亚群中，中位OS达到了24.0个月，优于此前标准方案的11.4个月（HR=0.53）[10]。

二线治疗

瑞戈非尼 2017年RESORCE研究[11]成功打破肝癌二线治疗的十年沉寂，首次确立了肝癌二线靶向治疗标准。结果证实对能耐受索拉非尼治疗且索拉非尼治疗后进展，肝功能Child-Pugh A级肝癌患者，瑞戈非尼组中位OS达到10.6个月，较对照组显著延长2.8个月，死亡风险显著降低37%。中国亚组数据分析结果与总体数据一致。对整体人群的后续探索性分析显示，一线索拉非尼序贯二线瑞戈非尼全程治疗模式患者中位OS可达26个月，而索拉非尼序贯安慰剂患者中位OS仅有19.2个月[12]。索拉非尼续贯瑞戈非尼疗效确切，是《EASL临床实践指南:肝细胞癌管理》、NCCN指南推荐的全程管理模式。

阿帕替尼 AHELP研究[13]是一项阿帕替尼二线或以上治疗晚期HCC的前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照的全国多中心Ⅲ期临床试验。共纳入了393例既往接受过至少一线系统性治疗后失败或不可耐受的晚期HCC患者，按2∶1随机入组阿帕替尼试验组和安慰剂对照组。与国际上其他二线治疗HCC的研究不同，AHELP研究入组的患者在基线时，年龄较轻、病期更晚、病情更为复杂，HBV阳性比例高达80%以上，AFP水平>400µg/L的患者超过50%，多数患者都存在远处转移和血管侵犯，将近1/5的患者接受过二、三线治疗。尽管如此，AHELP研究依旧取得了预期的阳性结果。在主要研究终点方面，与安慰剂相比，阿帕替尼能够显著延长患者的中位OS（8.7个月 vs 6.8个月）， 中位无进展生存期（PFS）阿帕替尼组为4.5个月，也明显高于对照组的1.9个月（图3）。同时，阿帕替尼组的客观缓解率（ORR）达10.7%，显著高于对照组的1.5%。阿帕替尼治疗不仅具有较高的ORR，且获得明显的生存获益。

图3. AHELP研究OS及PFS曲线

CSCO指南中，瑞戈非尼（1A类）、阿帕替尼（1A类）、纳武利尤单抗（2A类）、帕博利珠单抗（2A类）、卡瑞利珠单抗（2A类）均被列为晚期肝癌二线治疗Ⅰ级推荐，但证据级别不同[3]。

MDT诊疗为患者提供规范的个体化治疗

肝癌的诊疗涉及多个学科和多种方法，为了避免单科诊疗的局限性，为患者提供一站式全套医疗服务，MDT成为指南推荐诊疗模式[3]。合理的医疗方法及药物选择，既要遵循高级别的循证医学证据，也要考虑到患者个体差异及卫生经济学因素。有效的MDT模式可以为肝癌患者提供规范化基础上的个体化诊疗策略，使患者获益最大化。

图4. 2020 CSCO原发性肝癌诊疗指南MDT推荐

综上所述，肝癌已不是当年令人“谈癌色变”的“癌王”。随着人们健康意识的提高，“早筛早治”已经使肝癌发病率有所减低。医学不断进步让肝癌的治疗手段越来越多。多种疗法、不同药物有计划、合理地联合治疗将会是未来肿瘤治疗的主流。随之而来的问题就是如何合理布局，各种治疗方式如何排兵布阵，降低死亡风险，提高总体生存？MDT模式可能是目前最为有效的途径。困惑与希望并存，抗击肝癌我们仍在路上。

参考文献

[1] Sung H, Ferlay J, Siegel RL，et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin, 2021 Feb 4.

[2] Zhang SW, Sun KX, Zheng RS，et al. Cancer incidence and mortality in China, 2015. JNCC(2020).DOI: 10.1016/j.jncc.2020.12.001

[3] CSCO原发性肝癌诊疗指南2020.

[4] Ikeda M，Kudo M，Aikata H， et al. Transarterial chemoembolization with miriplatin vs. epirubicin for unresectable hepatocellular carcinoma: a phase III randomized trial. J Gastroenterol, 2018;53(2):281-290.

[5] J Llovet M， Ricci S， Mazzaferro V, et al. Sorafenib in Advanced Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med, 2008;359(4):378-390.

[6] Cheng AL， Kang YK， Chen Z, et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol, 2009; 10(1):25-34.

[7] Bi F, Qin S K, Gu S Z, et al. Donafenib versus sorafenib as first-line therapy in advanced hepatocellular carcinoma: An open-label, randomized, multicenter phase II/III trial. 2020 ASCO, abstract 4506.

[8] Qin S, Bi F, Xu J, et al. Comparison of the pharmacokinetics of donafenib and sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma: An open-label, randomized, parallel-controlled, multicentre phase II/III trial. ESMO-WCGIC（2020）abs P-86.

[9] Finn RS, Qin S, Ikeda M, et al. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med, 2020; 382:1894-1905.

[10] Finn RS, Qin S, Ikeda M, et al. IMbrave 150: Updated overall survival data from a globe, randomized, open-lable phase III study of atezolizumab +bevacizumab versus sorafenib in patients with unresectable hepatocellular carcinoma. 2021 ASCO GI, abs267.

[11] Bruix J, Qin S K, Merle P, et al. Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial . Lancet, 2017,389(10064):56-66.

[12] Finn RS, Merle P, Granito A, et al. Outcomes of sequential treatment with sorafenib followed by regorafenib for HCC: Additional analyses from the phase III RESORCE trial. J Hepatol 2018, 69(2):353-358.

[13] Li Q, Qin S, Gu S, et al. Apatinib as second-line therapy in Chinese patients with advanced hepatocellular carcinoma: A randomized, placebo-controlled, double-blind, phase III study. 2020 ASCO, abstract 4506.