意不意外？这款抗癌药物，能够促进脂肪燃烧，即使多吃也不胖

　　
撰文｜nagashi

　　如今，肥胖已然成为一种全球流行病，在世界范围内，肥胖率都呈现出快速上升态势，当然也包括中国。饮食失衡、运动减少以及社会压力增加等因素是造成肥胖率飙升的罪魁祸首，但不同人群的基因差异性也是导致肥胖的重要原因之一。

　　科学研究表明，肥胖不仅会造成身体活动能力下降，还会诱发一系列的疾病，例如糖尿病、心脑血管疾病、高血压、呼吸功能障碍，甚至是癌症。不仅如此，部分研究显示，肥胖还会影响后代的健康，包括早产、先天畸形和智力发育障碍等等。

　　因此，为了应对日益严峻的肥胖问题，探究导致肥胖的机制，开发新的治疗肥胖的靶点药物是十分重要且迫切的。

　　2021年2月18日，美国加州大学旧金山分校（UCSF）的研究人员在Nature Metabolism上发表题为：The major cap-binding protein eIF4E regulates lipid homeostasis and diet-induced obesity 的研究论文。

　　该研究发现，一种重要的、参与mRNA翻译的蛋白——eIF4E在调节饮食引起的肥胖中起着重要作用。eIF4E基因单拷贝敲除的杂合小鼠在摄入高脂肪食物的饮食条件下，体重没有明显增加，并且它们的肝脏相比对照组更健康。

　　此外，该研究还表明，该团队之前开发的已进入临床2期的抗癌药物eFT508（tomivosertib），能够选择性抑制eIF4E磷酸化，从而促进脂肪燃烧，即使在高脂肪饮食条件下，也不易增重。

　　在过去的半个世纪里，肥胖的发病率增加了近3倍，统计数据显示，全球近40%的成年人超重或肥胖。更重要的是，肥胖还会导致死亡率增加和对某些疾病的易感性，并且几乎没有可行的治疗方法对其进行干预。

　　值得注意的是，肥胖疾病进展的一个重要标志是脂质的异位沉积，即以脂滴的形式存在于一些重要器官中，如肝脏。与此同时，还有研究表明，过多地摄入脂肪（而不是碳水化合物和蛋白质）在调节由饮食引起的肥胖中起着主导作用。

　　在此项研究中，研究团队在5个月的时间里连续给正常野生型（WT）小鼠和eIF4E基因单拷贝敲出的杂合子（eIF4E+/-）小鼠喂食高脂肪食物。结果发现，杂合子小鼠体重仅为野生型小鼠的一半，这表明eIF4E与肥胖相关的脂肪储存有关。

　　高脂饮食导致的肥胖依赖eIF4E

　　实际上，eIF4E在蛋白质翻译的起始阶段起着关键作用，并存在于人体的所有细胞中。因此，此前人们认为eIF4E是一种极为重要的蛋白质，其基因的敲除必然会导致细胞蛋白质代谢的紊乱。

　　然而，在2015年，该研究的通讯作者Davide Ruggero教授领导的一项研究却打破这一认知，他们构建了eIF4E基因单拷贝敲除的小鼠模型（eIF4E+/-），结果表明，只有正常小鼠一半eIF4E蛋白的杂合子小鼠仍然能够合成蛋白质和正常发育。

　　因此，研究团队继续探索eIF4E缺失在某些生活条件下是否可能有更微妙的影响。他们检查了eIF4E和帽子依赖的翻译控制在响应代谢应激中的作用，以确定大量的eIF4E在生物体水平上可能提供哪些益处。

　　高脂饮食中脂肪肝的发生及eIF4E通路分析

　　过量摄入的脂肪会以脂滴（LDs）的形式沉积肝脏等器官中，研究结果显示，与野生型小鼠的肝脏相比，eIF4E单拷贝敲除小鼠的肝脏中含有的脂滴要少得多并且脂滴体基更小。进一步的肝脏分析表明，eIF4E单拷贝敲除小鼠中与脂肪沉积相关的选择性蛋白质网络发生改变。

　　具体来说，eIF4E在翻译水平上增强了参与脂质代谢处理和储存通路的不同mRNA，而eIF4E单拷贝敲除小鼠由于缺乏足够的eIF4E，无法上调这些mRNA，导致脂肪酸氧化增加、提高能量消耗。因此，单拷贝敲除的杂合小鼠的体重增加不明显。

　　肝细胞动态脂质储存与eIF4E活性的关系

　　除此之外，研究团队还测试了一种名为eFT508（tomivosertib）的药物，该药物可以抑制eIF4E蛋白的磷酸化。eIF4E磷酸化促进细胞储存脂肪，而阻止磷酸化则促进细胞燃烧脂肪。他们的研究结果显示，喂食高脂饮食和eFT508的小鼠比喂食对照药物小鼠增重少得多。

　　Davide Ruggero教授表示，这项研究意外地发现，降低eIF4E表达水平可以增强代谢健康，降低eIF4E表达水平后，即使喂养富含脂质的饮食也可以防止肥胖。更重要的是，这项研究发现了一种独特的机制，eIF4E依赖的翻译机制在控制脂质处理、运输、储存和脂滴生长中发挥重要作用。

　　eFT508抑制eIF4E活性保护小鼠免受饮食引起的肥胖和脂肪变性

　　2012年，Davide Ruggero教授等人创立了名为eFFECTOR Therapeutics的生物制药公司，致力于开发选择性翻译调节器的抑制剂的新型抗肿瘤药物。其中进展最快的就是名为eFT508（tomivosertib）的翻译抑制剂。

　　eFT508通过选择性抑制丝裂原活化蛋白激酶相互作用激酶1/2（MNK1/2），在癌症免疫周期的多个节点起作用。

　　临床前研究表明，eFT508单独使用能够增强抗肿瘤免疫力。临床试验研究表明，eFT508与免疫检查点抑制剂联合使用，可以克服癌症患者对免疫检查点抑制剂的耐药性，从而提高对检查点抑制剂的敏感性，产生更高的响应率。此外，eFT508与化疗药物紫杉醇联用治疗转移性乳腺癌的临床试验正在进行中。

　　总的来说，这项研究表明，eIF4E的活性在控制高脂饮食相关的肥胖中发挥重要的驱动作用，因此，针对eIF4E的药物，例如eFT508，有望用于治疗肥胖，及肥胖相关疾病。

　　许多研究证实了肥胖是导致癌症的重要因素，这项研究发现，抗癌药物eFT508能够有效促进脂肪燃烧，抑制肥胖，这也为进一步探究肥胖与癌症之间的关联提供有价值的新线索。

　　参考资料：

　　https://www.nature.com/articles/s42255-021-00349-z

　　https://effector.com/

　　https://www.genengnews.com/news/protein-flips-switch-between-burning-and-storing-fat-highlights-potential-obesity-target/