女孩小丽9岁多了，因多发性骨折、骨质疏松，无法行走，家人四处求医，最终在广州市妇女儿童医疗中心诊断为罕见病低血磷性佝偻病的一种——X连锁低磷性佝偻病。被纳入《罕见病诊疗指南（2019年版）》第51号的这种罕见病，是一种显性遗传性疾病，有着严重的致残率。
全世界已知的罕见病约有7000种，但其中只有约6%的罕见病有药可治。X连锁低磷性佝偻病有治疗药物中性磷酸盐溶液，但这一药物在我国没有商业化，病人需要自行配制，每天要服药5-6次，还易引起腹泻等问题。
2021年1月5日，国家药监局批准治疗X连锁低磷性佝偻病新药——布罗索尤单抗在国内上市，这种两周一次皮下注射的新药，为患者带来新的治疗方案。
诊断困境：易误诊错失治疗时机
低血磷性佝偻病是一组由于遗传性或获得性病因导致肾脏排磷增多，引起以低磷血症为特征的骨骼矿化障碍性疾病，具有较高的致残、致畸率。其中，X连锁低磷性佝偻病（XLH）是低血磷性佝偻病最常见的一种，约占遗传性低血磷性佝偻病80%，是一种由PHEX基因突变功能缺失，导致成纤维细胞生长因子23（FGF23）产物过量引起的遗传性慢性进行性骨骼肌肉疾病。
孩子走路没力气，腿出现畸形……很多家长甚至医生都以为这是普通的佝偻病导致，给予长期的补钙补维生素D治疗，却没有效果。
广州市妇女儿童医疗中心遗传与内分泌科主任医师刘丽教授告诉记者，低磷性佝偻病的诊断其实并不难，只要检查血磷指标，就可以发现血磷异常降低。但因为对罕见病知之甚少，很多医院在检查时未纳入这项指标。
刘丽教授所在的广州市妇儿医疗中心遗传与内分泌科专科门诊至今已经诊断了200多例低血磷性佝偻病，其中九成是X连锁性低磷佝偻病。“这种罕见病通常在1岁时发病，很多时候会被当成普通佝偻病治疗，到两三岁时发现治疗效果不好后才确诊病因。还有的孩子，直到七八岁才能确诊。”刘丽教授在门诊见过不少耽误治疗的孩子，已经出现严重的肢体畸形。
据介绍，普通的低钙或维生素D缺乏性佝偻病孩子往往会出现易激惹、出汗、夜啼哭闹等症状，而低磷性佝偻病常没有上述临床表现，主要症状是肚子胀、乏力、肌肉松软等，通常家长注意到孩子“腿弯了”，出现X或者O型腿才引起重视。
“X连锁低磷性佝偻病是显性遗传病，临床见过不少一家几口患病的。”刘丽教授估计，国内这一病患群体约有2000-3000人。
治疗困境：找药难服药难
“女儿2岁，确诊X连锁低磷性佝偻病，治疗方案是口服磷酸氢二钠和磷酸二氢钠，关键是药在外面买回来后在水中溶解不开，该怎么办……”在某网络问诊平台上，至今还留存着一位家长的求救信息。
相对于大多数罕见病无药可医而言，X连锁低磷性佝偻病有治疗方法。刘丽教授介绍，“对于低血磷性佝偻病来说，相当于肾脏这个水库的某种开关坏掉了，体内的磷大量往外漏，传统的治疗手段就是大剂量补充磷剂，延缓疾病进展。”
但尴尬的是，临床并没有医用的口服磷剂类药物供患者使用。病人只能自行去购买化学试剂自行在家配置，或者不远千里到广州市妇儿医疗中心这样的专科医院配药。“全国只有少数医院能配这样的口服磷剂，需要经过备案申请。”这也就出现了上述家长在网上向医生求救的现象。
传统治疗方案也存在诸多弊病。一方面，患者需要每隔4小时服用一次口感苦涩的磷剂，“有的家长为此要定三四个闹钟，一天服药6次，连夜间睡眠也要叫醒服药，严重影响生活质量”，漏服还会导致血磷控制不稳定；另一方面，部分患者对磷剂不耐受，也会出现腹泻，同时存在肾钙质沉积症、高尿钙症以及继发性甲状旁腺功能亢进等并发症的风险。
支付困境：谁来为罕见病买单
2021年1月5日，国家药监局通过优先审评附条件批准治疗XLH靶向药物布罗索尤单抗（商品名：麟平）上市。由于成纤维细胞生长因子23（FGF23）生成过多是XLH重要的发病机制，阻断FGF23的作用成为治疗XLH的新靶点。布罗索尤单抗为FGF23全人源单克隆抗体，可通过直接与FGF23结合，从而抑制下游信号通路，增加肾脏重吸收磷，通过增加血清活性维生素D水平以促进肠道吸收磷，最终改善骨骼矿化和减少骨骼疾病 ，实现XLH的精准靶向治疗。
不过，新药上市之后，X连锁低磷性佝偻病群体仍然面临支付困境。
记者了解到，传统治疗方案一年花费不到500元，而新药虽然目前未公开定价，但参考国外数据，一年的治疗费用在16万-20万美元之间，超出百万元人民币。
刘丽教授指出，罕见病用药难存在两种情况，一类是药价便宜但生产有限甚至没有药企愿意生产，病人买药非常困难，如治疗高氨血症的苯甲酸钠、精氨酸、瓜氨酸等，X连锁低鳞性疾病也同样面临这种困境；另一类为高价值药物，动辄百万，一般老百姓难以承受。
布罗索尤单抗的获批有望为XLH患者提供新的治疗方案。不过，罕见病创新药物的支付仍是难题。刘丽教授认为，未来需要进一步完善罕见病的保障体系，也需要相关“孤儿药”的立法来保障药企权益和积极性，切实减轻这一病患群体沉重的疾病经济负担。
【记者】严慧芳
【作者】 严慧芳
健康生活圈
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