可分割刻痕片设计和体外评价的基本考虑

前言

可分割的刻痕片是指带有一道或多道刻痕，以便于进行剂量分割的片剂。在实际应用中，分割片剂存在片剂破碎、分剂量不准确等风险，因此国外的一些监管机构对刻痕片分割后部分的关键质量控制提出了一些技术要求。

本文在总结上述技术要求的基础上，针对可分割刻痕片的设计和体外质量研究提出了建议，希望为后续类似产品的研发提供一定的参考。

刻痕片定义以及种类

刻痕片( scored tablets) 一般是指带有一道刻痕( 一字型)、两道刻痕( 十字型) 或多道刻痕的片剂。

生产片剂时压制刻痕的作用一方面是在片剂上做一定的标示，如特定的生产商或特定的规格等。

另一方面的重要功能是为了便于分割片剂，这种带有功能性刻痕(functional score) 的片剂也是本文重点讨论的可分割的刻痕片。

可分割的刻痕片设计的主要目的在于：有时老年、儿童和一些特殊患者吞服固体片剂比较困难，通过将整片掰成多片可解决这方面的问题；

对于一些特殊的药物，生产线无法满足最小剂量的片剂要求，可通过刻痕片放大剂量解决；

从经济方面讲，刻痕片由于其剂量调整更加灵活，可以一定程度上节省药物的治疗花费。

根据文献的统计数据，分割片剂已经成为临床上调节剂量普遍使用的一种方法。

中国住院药房中使用率达到 25.8％ [1] ；在德国，约有49％的初级保健患者将片剂进行分割[2] ；在英国，一项针对养老院的调查显示，超过80％的护理服务中存在捣碎药片或打开胶囊的做法[3] ；另一项在澳大利亚进行的研究表明，养老院使用的药物中有34％在服药前改变了原本的剂量[4]。

常见的适应证领域均可能涉及带有刻痕的片剂，并且分割方式多种多样，包括手掰法，剪刀、刀片和切药器分割等。

在片剂上压制刻痕，可以较大程度地增加分割片剂的便利性，但研究同时也显示刻痕片的形状、大小、厚薄、曲率以及刻痕线的形状、深度均可影响刻痕片分剂量的准确性[5]。

实际使用中，刻痕片主要存在的问题包括：刻痕片不易分割，分割时由于出现粉末或碎片导致药量损失[6]、分割导致剂量不均匀等[7—8]。

为了在一定程度上避免刻痕片分割剂量带来的使用风险，各国监管机构或药典均明确了刻痕片分割相关的技术要求，本文对这些技术要求进行了介绍，并在此基础上对可分割刻痕片的设计和质量研究提出了建议，以期为后续类似产品的研发提供参考。

1、国内外监管机构对于可分割刻痕片的主要技术要求

1.1 美国食品药品监督管理局( U.S. Food andDrug Administration，FDA)

FDA 对于片剂的刻痕(tablet scoring) 问题一直非常关注，出台了一系列的指南文件，功能性刻痕的理念也是在FDA 的指导原则中首先提出的。

根据FDA“安全源于设计”的理念[9]，基本的产品设计可以在最大程度上减少药物的错误使用，因此在片剂刻痕设计时也应该充分考虑安全性的问题，避免刻痕片分割后给药剂量与说明书中不一致或药物过度暴露等用药错误的风险。

关于刻痕片的评价标准，美国的《药典论坛》中也进行过讨论[10]，其中提出了几个考察指标，包括分割剂量的均一性、质量的损失( 应小于3％ )、以及分割的难易程度评估等，但是相关的指标尚未收载入美国药典。

现阶段FDA 对可分割刻痕片的主要技术指南是“片剂刻痕：命名、标签及用于评估的数据”(Tablet Scoring: Nomenclature, Labeling, andData for Evaluation)[11]。该指南为申报带有功能性刻痕的片剂提供了比较全面的建议，同时适用于新药申请(new drug application，NDA) 和简略新药申请(abbreviate new drug application，ANDA)，其内容包括片剂刻痕的基本设计要求、体外评价方法和可接受的标准、申报时需提供的数据以及产品的命名和标签内容的相关要求。

对于仿制制剂，也就是FDA 定义的ANDA，另有“ 仿制制剂的刻痕特征”(MAPP 5223.2Scoring Configuration of Generic Drug Products)和“仿制药立卷审查标准”(ANDA Submissions:Refuse-to-Receive Standards) 对ANDA 的刻痕进行更进一步说明[12—13]，其中明确建议ANDA 的刻痕特征应与参比制剂(reference listed drug，RLD) 保持一致，并需要证明ANDA 在给药上能够与 RLD推荐的剂量一致。

如果仿制制剂与 RLD 的刻痕特征不一致，并且在ANDA 提交前没有经过FDA 的审核和批准，FDA 将会拒收ANDA。

ANDA 申请人拟定的刻痕如果与 RLD 不同，例如在RLD 的刻痕发生了变化、RLD 的刻痕有专利保护的情况下，ANDA 申请人应在申报前联系FDA 仿制药办公室(Office of Generic Drugs，OGD)。

1.2 欧洲药品管理局(European Medicines Agency，EMA)

与FDA 不同，EMA 将刻痕表述为“breakmarks”。

目前EMA 尚未发布专门针对可分割刻痕片的技术指南，但在2006 年和2013 年针对儿科制剂制定的两份指南文件中提到了这一问题[14—15]。

第一份文件建议关注体积较小、剂量低、无刻痕的片剂的分割风险。

第二份文件扩展了这一论题，探讨了在药物说明书中告知患者刻痕用途( 调整剂量或便于吞咽) 的必要性，并评估了片剂是否适合分割。

欧洲药典(European pharmacopoeia，EP) 很早就对片剂分割的质量控制做出了规定。

EP 9.6 版附录“片剂的分割”(subdivision of tablets) 部分提到，为了易于服用或者服用整个药片的一部分剂量，片剂可以带有刻痕以便于分割。

如果必须使用片剂的一部分来满足标签所陈述的给药剂量，则应对研发和验证期间的样品通过以下方法来考察分割部分的剂量均一性：随机取样品30 片，手掰开，取单片中的一个分割部分进行测试，其他部分不用。

逐个称取30 个分割部分，一一记录，计算平均质量。分割部分质量在平均质量的85％～ 115％之外的不能超过1 个。

如果有超过1 个分割部分超过上述标准，或者有1 个分割部分质量超过平均质量的75％～ 125％，则判定为不合格。

1.3 世界卫生组织(The World Health Organization，WHO)

WHO 药品标准专家委员会发布的“多来源制剂产品的研发要点”[Pharmaceutical development ofmultisource (generic) pharmaceutical products - pointto consider] 中明确指出如果申报品种为刻痕片，或者带有刻痕的产品被列入参比制剂目录，或者产品的用药剂量需要被分成更小的剂量等情况下，应提供刻痕片[16]。

如果申报的药物制剂成品( finishedpharmaceutical product，FPP) 含有功能性刻痕，那么需要进行分割后片剂的质量差异或含量均匀度试验( 分割后部分主成分含量小于5 mg 或者主成分占比小于5％的进行含量均匀度考察，其他进行质量差异考察)，以确保等分后片剂的均一性。

产品档案中的这部分数据中应包括测试方法、单个测定值、平均值、相对标准偏差的结果。

具体的测定方法为：随机选择至少10 片，从分割后的最小剂量开始测试。

比如一分为二的刻痕片测定10 个半片，一分为四的刻痕片测定10 个1/4 片，产品的每个规格均应该进行测试。

理想的情况，研究应对一定硬度范围内的样品进行测定。刻痕片分割的方式应该是消费者通常使用的方式( 例如手掰)。

半片的均匀度应进行研究但不需要列入制剂的标准中。如果刻痕片是为儿科用药，那么需要证明片剂等分后的含量均匀性。

在FPP 标准和产品信息的性状描述中应该能反映产品的分割情况。

如果刻痕线只是为了方便吞咽，而不是为了能把药片分成相等的剂量，应在说明书中标明。

1.4 中国药监机构

《中华人民共和国药典》(ChP) 没有对刻痕片单独的规定。

但是在《化学药物制剂研究基本技术指导原则》中提到[17] ：“对某些制剂还需要进行其他相关性能的研究，证明其合理性。

例如，对带有刻痕的可分割片剂，需要首先明确分割后剂量在临床治疗中的合理性，在此基础上，对分割后片剂的含量均匀性进行检查，对分割后片剂的药物溶出行为与完整片剂进行比较，应符合该片剂标准规定”。

2、片剂的刻痕设计

2.1 新药刻痕设计的一般考虑

基于“安全源于设计”的基本考虑，新药刻痕的设计应该同时兼顾临床使用的必要性、剂量分割的便利性和使用安全性。

在没有分割剂量需要的情况下，通常不建议设计功能性刻痕，以免误导患者[9,12]。

在刻痕设计时，需要考虑以下几个方面的问题：

①在分割片剂后拟定达到的剂量不应低于批准说明书中拟定的最小治疗剂量，以免误导患者，造成给药不足的问题。

②分割片应该是安全的，并且不会造成意外药物暴露的风险。

③刻痕不宜过多，以免使用外形较小的刻痕片时，刻痕片不易被分割或分割容易破碎。

④对于缓控释制剂，如果分割片剂会造成产品释放特性的变化，则不应该设计刻痕。

⑤分割后的片剂应该在适宜的容器和保存条件下具有良好的稳定性，如果分割会造成片剂不稳定，则应该考虑其他的设计方式。

⑥分割后的片剂部分，其各项质量应该能够满足相应剂量整片制剂的质量标准。

⑦在拟定说明书的时候，也应在说明书中进行一定的标识，以便于患者的使用。

2.2 仿制片剂刻痕设计的一般考虑

2.2.1 非功能性刻痕

为进行表面装饰、标示生产商、区分剂量等目的而设计的非功能性刻痕，如字母、数字、花纹等，一般不需要求仿制制剂与参比制剂一致。

《中国上市药品目录集》( 征求意见稿) 中提到[18]，“治疗等效药品也可能在一些其它特性上有所不同，如形状、刻痕、释放机理、包装、辅料( 包括着色剂、矫味剂、防腐剂)、有效期、说明书及贮藏条件等”。

这里的刻痕通常就是指这类刻痕。

2.2.2 功能性刻痕

随着《化学药品注册分类改革工作方案的公告》的实施[19]，中国上市的仿制药被定义为“原研药品相同的活性成分、剂型、规格、适应证、给药途径和用法用量的原料药及其制剂”。

相同的刻痕特征可以保证患者使用仿制制剂时能够采用与参比制剂相同的方式进行片剂的分割。

因此，基于上述仿制药的定义，对于功能性的刻痕，为了充分保证临床使用中的可替换性，仿制制剂的刻痕应尽量与参比制剂保持一致。

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3、可分割刻痕片体外质量研究的一般要求

根据最新的科学研究，分割的过程一定程度上会改变药物治疗方案所决定的预期剂量，导致剂量不足或者过量[20]。

FDA 的研究团队在已出台的刻痕片研究指导原则的基础上，对在美国上市的5 个供应商的苯磺酸氨氯地平片、6 个供应商的加巴喷丁片，进行了分割质量的考察。

结果显示，片剂的大小、形状、是否带有刻痕，均可能影响分割后的片重差异和含量均匀性，手工分割和切片器分割，也会导致结果的变异[21]。

因此，在刻痕片的研发和生产过程中，分割后片剂的质量也应该作为产品的关键质量属性之一，设计合理的指标进行考察并体现在申报资料之中。

目前，中国专门针对可分割刻痕片的研究技术要求尚未正式出台，需要参考FDA 的指导原则、EP、WHO 技术指南、ChP 的相关要求，并结合中国口服固体制剂的包装和使用习惯，综合设计刻痕片的体外评价内容。

3.1 基本要求

由于不同的分割方式可能对片剂分割后的质量产生影响，因此在实际研究时应该考虑选用不同原理的分割方式。

手工分割的方式由于其便利性在国内应用比较普遍，必须进行考察，同时考虑选择一种机械的方式进行分割，如切片器、刀等，以保证产品在不同原理的分割条件下均能够符合要求。

产品不同阶段的代表性样品，如稳定性批次、生物等效性批次、工艺验证批次等，均应进行研究，以保证产品质量的一致性。

对于多规格的产品，各规格均应该进行研究。

分割部分的体外评价通常需要在产品研发、放大和验证过程中进行，如果通过上述研究能够证明刻痕片的质量符合要求，一般不需要在终产品中进行常规检测。

3.2 速释片剂的考察要求

3.2.1 片重差异或含量均匀度

此项目是保证半片给药剂量准确的基础，研究时需要检测分割后部分剂量的均一性。

根据ChP2015 年版四部的要求，若分割后部分的理论剂量小于25 mg 或制剂主药在处方中占比小于25％，应进行含量均匀度的检查。

其他情况则可通过检测分割后部分的片重差异来考察单位剂量的均匀度。

试验设计可以参考ChP 进行，对于剂量低、含量均匀度风险较高的制剂，建议参考EP 增加测试的样本量。

3.2.2 质量损失

分割片剂时会出现粉末或碎片，从而损失最终药量；圆形刻痕片的损失可能比椭圆形或胶囊型片更加明显，因此需对其质量损失进行控制。

建议参考FDA 指导原则的方法，取15 整片，分割后的部分( 二分片共30 个半片，三分片共45 个三分片)与15 整片相比，质量损失应在3.0％以内。

在整片片剂硬度的上限和下限处分别进行上述检测，分割过程中的药片碎屑不应参与计算。

3.2.3 脆碎度

参考ChP 2015 年版对分割后部分进行脆碎度的检查，这项检测同样建议在整片片剂硬度的上限和下限处分别进行。

3.2.4 溶出度

分割后的部分需进行与其整片相应的溶出测试，溶出结果应符合成品质量放行标准，建议采用12 个制剂单位进行比较。

3.2.5 整体质量

分割后部分的质量应能符合相应规格整片的质量标准。

3.3 缓控释片剂

使用骨架缓释技术的制剂，除满足上述速释制剂的相关要求外，还需在硬度的上限和下限处分别取样检测释放曲线，并与整片比较相似因子(similarity factor，f2)，以保证分割行为没有对缓释骨架的基本结构产生影响。

使用包衣后压片技术( 即微丸压片的产品)，除满足上述速释制剂的相关要求外，还需检测分割部分的释放曲线，与压片前的微丸、压片后的整片比较相似因子，以确保在压片和分割过程中微丸未被压碎、释放机制未发生改变。

3.4 稳定性研究

分割后部分的稳定性考察，应考虑根据制剂的包装形式和使用习惯拟定。

FDA 规定的分割后部分应在(25±2)℃ / 相对湿度(60±5)％条件下检测90 d 内的稳定性，这是基于其处方药常放置在大包装中由药剂师分发的习惯制定的，以保证其放置在药房发药容器中时具有一定的稳定性。

在中国，上市制剂倾向于采用单剂量包装或小瓶装，因此本部分的稳定性考察应根据产品的贮存条件和包装规格，结合稳定性考察的指导原则，拟定合理的稳定性考察条件和时限。

例如采用铝铝泡罩包装的产品，片剂从泡罩取出后即失去了泡罩的避光保护作用，此时稳定性试验应考虑一定强度的光暴露。

3.5 变更研究

带有刻痕的片剂如进行处方工艺的变更，在进行变更研究时应同时比较变更前后刻痕片的分割能力，作为评估变更前后产品质量差异的重要数据。

对于增加或删除刻痕的变更申请，首先需结合产品的临床应用情况、参比制剂的刻痕特征，确认增加或删除刻痕的合理性以及必要性。

由于增加和删除刻痕可能涉及处方和工艺的变更，需根据《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则》等技术要求[22]，进行变更程度的评估并开展相应的研究。

增加刻痕的变更，需要进行刻痕片的分割能力考察。

如果处方和工艺变更评估后归类为“重大变更”，则还要考虑进行生物等效性试验。

4、结语

分割片剂可能带来剂量不准确等风险，建立完善的标准来评价片剂刻痕设计的合理性以及分割对产品质量的影响是非常重要的。

目前，中国的研发机构对于该问题的关注度不足，相关的研究技术要求也亟待完善。

随着中国药品监管机构加入人用药品注册技术要求国际协调会(InternationalConference on Harmoniza t ion o f TechnicalRequirements for Registration of Pharmaceuticals forHuman Use，ICH)，化学药品研发的技术要求逐渐与国际接轨，刻痕片的设计和体外评价也需要得到更广泛的重视。

现阶段的研究可以参考欧美已经出台的标准，结合国内产品临床应用的实际情况，以及参比制剂的情况合理设计刻痕，并将刻痕片的分割均匀性、稳定性等作为产品的关键质量属性进行研究。

通过规范可分割刻痕片的使用和评价要求，能一定程度上消除片剂分割所带来的临床风险，给患者提供更高质量的药品。

参考文献

详见 中国医药工业杂志 2019, 50(8)