肾细胞癌（RCC）有四种主要的亚型，最常见的形式是肾透明细胞癌（ccRCC），约占所有肾脏恶性肿瘤的70％。常规的细胞毒性化学疗法和放射疗法是很难治疗ccRCC的，其耐药机制尚不清楚。脂代谢失调是癌症广泛的特征，不同类型肿瘤可能表现出独特的代谢适应性以有利于脂质代谢重编程。下面将介绍肾癌中的脂肪酸代谢。
脂质代谢
FA代谢有两个组成部分：合成代谢过程，其中各种营养物质被转化为代谢中间体，以产生能量，维持细胞膜和介导信号传导。分解代谢过程中，FA通过肉碱运输系统运输到线粒体中进行β-氧化，以再生乙酰辅酶A进入三羧酸（TCA）循环以及ATP产物的还原当量。异常的癌症代谢会导致这两个反应之间失去平衡，从而导致脂质在癌细胞中蓄积。增殖中的癌细胞依赖于生物合成中间体（例如FA）来支持膜和细胞器形成所需的能量。
脂滴形式储存
脂滴（LDs）是ccRCC的显着表型，主要由甘油三酸酯（TGs）和胆固醇酯（CEs）组成。与正常肾脏组织相比，ccRCC中TG和CE的含量更高。TG由与三个FA连接的甘油主链组成，其中FA可以具有不同的链长和饱和度。在LD中酯化脂肪酸的储存可以保护细胞免受脂毒性，并且可以作为能量储存。LDS释放的TG可以“缓冲”有毒的饱和FA，并保护细胞免受内质网胁迫，因为SCD1（硬脂酰CoA去饱和酶-1）在缺氧期间会失活。
CPT1
与ccRCC肿瘤发生中脂质存储增加相关的是癌细胞中脂肪酸氧化（FAO）的减少。细胞内FAO可分为两类：线粒体FAO（也称为β-氧化）和过氧化物酶FAO。尽管每摩尔FAO能够产生比其他底物（包括葡萄糖和氨基酸）氧化更多的ATP，但是随着肾脏近端肾小管上皮细胞转变为ccRCC，FAO被抑制了。实际上，缺氧会诱导细胞中可逆的FA积累，由于缺氧条件下降低的NAD+浓度较低，FAO被抑制。低氧通过抑制氧依赖性SCD酶导致FA饱和度增加，FA积累和ER膜破裂。HIF2α通过促进过氧化物酶体的选择性自噬而抑制过氧化物酶体FAO，导致超长链脂肪酸和多不饱和脂肪酸（PUFA）的积累。重组VHL蛋白（pVHL）后，ccRCC细胞系中的脂质沉积会减少。
脂肪酸氧化（FAO）
肉碱系统可协助FAs跨线粒体膜运输，有四个主要成员：CPT1，CPT2，肉碱-酰基肉碱转位酶（CACT）和肉碱乙酰基转移酶（CrAT）（图）。CPT1转运系统是FA进入线粒体以进行β氧化的过程中重要的限速元件。CPT1催化酰基从棕榈酰辅酶A到肉碱的转移，以产生棕榈酰肉碱，随后通过肉碱酰基肉碱转位酶将其转移穿过线粒体内膜。因此，CPT1通过调节细胞内的FAO来控制癌症的代谢重编程。CPT1A在几种癌症中升高，包括骨髓瘤，前列腺癌，肺癌，乳腺癌，胃癌，卵巢癌和白血病。通过抑制CPT1的表达，可以抑制癌细胞增殖并逆转化学耐药性。与正常肾脏组织相比，ccPTC肿瘤组织中CPT1A的表达和活性以非常规的HIF依赖性方式下调了。通过在缺乏VHL的ccRCC细胞系中重新表达pVHL，我们观察到HIF1α和HIF2α的降解引起CPT1A mRNA和蛋白的增加。实际上，CPT1A的异位表达增加了耗氧率，减少了LD的形成，并抑制了异种移植肿瘤的生长。
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