划重点！急性缺血性卒中静脉溶栓的四大进展

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中国卒中发生率是全世界最高的国家之一，卒中正成为中国居民的严重负担。现有的卒中患者高达1300万人，每年新发患者200万人。70%~80%的卒中患者因残疾不能独立生活。首次卒中半年内为高复发期。五年内的复发率高达30%以上。中国脑血管病的直接医疗费用为374.52亿元，占同期中国医疗总费用和卫生总费用的6.52%和5.68%。来自北京大学第三医院的李小刚教授在2020年中国脑卒中大会分享了急性缺血性卒中静脉溶栓的四大进展。

溶栓时间窗的研究进展

在临床中什么样的急性缺血性卒中需要血管再通治疗？总体上，所有致残性卒中都应考虑立即治疗。美国国立卫生研究卒中量表（NIHSS）评分广泛应用于卒中神经功能缺损的临床评估。

• NIHSS评分总分范围为0分~42分：

  0分~5分提示小卒中；

  6分~15分提示中度卒中；

  ＞15分提示严重卒中。

• 一般来说，＞5分就需要考虑急性溶栓治疗。

但在评分较低的情况下（小卒中），则应综合考虑患者病前生活质量和活动能力以及病后可能的残疾情况，充分衡量溶栓带来的风险和获益。

缺血性卒中的病理生理学特点

既简单又复杂。简单来说，始发事件是颅内或颈部血管阻塞，阻碍流向大脑某一部分的血流，导致由该血管供应的大脑部分脑组织梗死。复杂的是缺血性脑损伤的过程，因为当脑血流量（CBF）显著减少或缺失时，会出现许多不同的脑细胞后果：缺血级联反应。

缺血性卒中治疗的靶点

缺血性卒中治疗的靶点是缺血半暗带。梗死的核心是指梗死区的神经元迅速缺血坏死，不可治，不可逆；而缺血半暗带则是可以挽救的脑组织，在及时恢复血流中是可以逆转为正常功能的神经元，是卒中治疗的目标。

目前判断缺血半暗带可以通过缺血时间、影像学检查，也可以通过临床-弥散成像不匹配（CDM）方法诊断。发病4.5h内的缺血性卒中大多数存在缺血半暗带。CDM是一种新的诊断方法，可以在有扩散成像，但没有PWI成像的MR的医院用来识别缺血半暗带。卒中的严重程度用NIHSS评分来衡量，与低灌注的组织范围（PWI异常）相关。CDM是指NIHSS评分＞8和DWI上缺血体积＜25ml。

静脉溶栓时间窗历史回顾

1996年美国FDA批准rt-PA治疗卒中，开启了溶栓治疗时代

WAKE-UP研究

WAKE-UP是一个多中心的前瞻性的随机、双盲、安慰剂对照、平行分配、国际化研究，用DWI-FLAIR不匹配的新方法来选择适合溶栓治疗患者的临床试验。研究的目的是测试醒后不明症状发作时间的基于MRI选择的患者，应用重组人组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）静脉溶栓的疗效和安全性。其研究结果表明，对于起病时间不明的患者，若符合DWI-FLAIR-mismatch标准，相比于安慰剂组（41.8%），使用rt-PA进行静脉溶栓的醒后卒中患者（53.3%）功能预后更佳（调整后优势比1.61；95%CI，1.09~2.36；P=0.02）。这一结果无疑给了人们一剂强心针。

EXTEND研究

EXTEND研究是一项Ⅲ期、多中心、双盲、分层、安慰剂对照研究，评估经影像学筛选的患者接受静脉tPA（0.9mg/kg）溶栓治疗的疗效。研究结论显示在多模影像学指导下发病4.5h~9h内患者的静脉溶栓显著增加了良好预后的比例。静脉溶栓组的症状性脑出血发生率稍微多于对照组，但无统计学差异。由于两组未在次要终点mRS的分布差异上体现出统计学差异，今后需要进一步的研究。

溶栓时间窗的meta分析

研究的背景是：目前指南推荐卒中后4.5h之内使用阿替普酶进行溶栓，那么4.5h之后再进行溶栓治疗是否能获益？溶栓的时间窗可否延长至发病后9h？相关研究的结果仍存在一定差异。

来自墨尔本大学的Henry Ma和Bruce Campbell的团队，利用基于单个样本数据的系统评价和meta分析（IPD meta-analysis），通过综合EXTEND、ECASS4-EXTEND以及EPITHET这三项研究的单个样本数据，显示发病后超过4.5h时间窗至9h的患者进行溶栓仍能使患者受益。三项研究分析结果是安全有效。虽然指南还未完全更改静脉溶栓时间窗，但是现在已经可以改变临床路径，使更多的患者在溶栓中获益。

新型溶栓剂的研究进展

探索中的卒中新型溶栓药物——替奈普酶

一直以来，阿替普酶都是急性缺血性卒中患者溶栓治疗的中流砥柱，不过，它的缺点也促使研究人员探索着其他溶栓剂。

替奈普酶（注射用重组人TNK组织型纤溶酶原激活剂，rhTNK-tPA）是阿替普酶（注射用rt-PA）的DNA改构体，其特点为F区特异性增强且比阿替普酶的活性提高10倍~14倍。

因此替奈普酶可更为精准地作用在血栓部位，降低人体全身的纤维蛋白原的消耗，大大地减少出血风险，并且药物的抗PAI-1的拮抗能力在原有基础上增加80倍，使其能有效地将药物作用在血栓上，并且与阿替普酶相比用药剂量少却疗效强，使其整体溶栓效果更为出众。替奈普酶的半衰期延长至20min~24min，因此能够在药物注入人体后维持一定的药物浓度，从而实现5s~10s的单次静脉团注的给药方式。

2017年NOR-TEST研究结果显示，替奈普酶组与阿替普酶组相比疗效和安全性均无统计学意义。澳大利亚和新西兰的13家机构展开的EXTEND-IA TNK研究，评估了替奈普酶和阿替普酶在血管内治疗前溶栓效果的差异，研究结论表示：与阿替普酶0.9mg/kg相比，替奈普酶0.25mg/kg静脉溶栓可以带来更高的初始血管造影显示的血管再通率，而安全性与阿替普酶相当，并且经济方便。替奈普酶可以作为血管内治疗前替代阿替普酶的有效药物，不过，尚需进一步的研究明确0.4mg/kg替奈普酶的安全性和有效性。

基于目前NOR-TEST的研究，新指南中首次推荐替奈普酶0.mg/kg可考虑作为阿替普酶的替代选项。

轻型卒中的溶栓研究

轻型卒中要不要溶栓？这是临床中经常讨论的问题。首个评估阿替普酶对轻型卒中患者疗效及安全性的PRISMS研究结论表示，对于非致残性轻型卒中患者，阿替普酶溶栓并不能带来明显获益，同时还可增加症状性颅内出血风险。不过本研究的结果也并不能外推到NIHSS评分在0~5分但伴有明显致残性功能缺损的患者中。若患者的卒中可能致残，尽管NIHSS评分较低，仍考虑溶栓治疗。

新指南对轻型卒中患者的静脉溶栓推荐：对于在3h~4.5h治疗时间窗内的轻型卒中患者，静脉阿替普酶溶栓可能是合理的。理应对治疗的风险和获益进行权衡。

静脉溶栓的联合治疗

缺血性卒中的联合治疗的目的：

• 扩大缺血性卒中的溶栓时间窗；

• 延迟tPA治疗的并发症或不良反应最小化；

• 允许神经可塑性的时间窗保持较长时间开放，治疗后恢复和功能结果的改善。

血脑屏障（BBB）的破坏、微血管的损伤以及tPA的毒性和非溶栓机制作用被认为是tPA诱发的延迟性并发症，尤其是出血转化（HT）的机制。

针对上述导致BBB破坏的机制和促进血管化等的分子药物和非药物干预可以与tPA一起应用治疗，以防止此类并发症，这是将来研究的重点。此外，鉴于卒中和迟发性tPA诱导的HT的复杂机制，鸡尾酒式的治疗是理想的。

总结

1.对于4.5h~9h内的缺血性卒中或醒后卒中，用CT灌注或灌注-弥散MRI成像指导的阿替普酶静脉溶栓与安慰剂相比可改善患者的功能结局。

2.阿替普酶组症状性脑出血的发生率比安慰剂组高约4%，这与既往阿替普酶0h~4.5h试验的结果一致。出血发生率的增加并不抵消溶栓治疗的净获益。

3.采用弥散-FLAIRA不匹配（如WAKE UP试验中使用的方法）或灌注-弥散不匹配的方法最大程度地增加患者接受阿替普酶治疗的机会。

4.在不能行血管内血栓切除术的情况下，无论是否存在大血管闭塞，在卒中后4.5h~9h灌注不匹配或醒后卒中患者中应使用静脉溶栓。

5.新型溶栓剂替奈普酶将来可能是阿替普酶的替代品。

本文来源：神经时讯

汇报专家：李小刚教授 北京大学第三医院神经内科副主任

本文审核：李土明

责任编辑：陆离先生

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