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白血病的发现可追溯到1827年，法国医生Alfred Velpeau报道了一例患者血液粘稠呈乳白色并伴有脾脏高度肿大。这种体内白细胞异常增多的疾病在1847年正式被德国医生Rudulf Virchow称为白血病（Leukemia）。白血病是由造血组织基因突变所造成的一种癌症。根据其发病快慢和病原组织来源，白血病可大致分为急性粒细胞白血病，慢性粒细胞白血病，急性淋巴性白血病（ALL）和慢性淋巴白血病。
急性淋巴性白血病 （ALL）是儿童中最常见的肿瘤。根据其免疫表型可分为B细胞急淋（B-ALL）和T细胞急淋（T-ALL）。B-ALL是由B细胞前体发生突变恶性增殖形成，由其遗传变异结构可分为 不同的亚型（例如BCR-ABL，KMT2A易位，ETV6-RUNX1，亚二倍体，TCF3-PBX1等）。近年来，研究人员针对B-ALL不同的亚型开发出有效的个性化治疗方案（例如使用ABL抑制剂达沙替尼治疗BCR-ABL阳性的B-ALL）。T-ALL是由T细胞前体突变增殖形成的，相较于B-ALL，T-ALL遗传变异组成更为复杂，恶性程度非常高，对常规化疗预后比较差，而且目前没有靶向药物或者免疫治疗可用。T-ALL一旦复发，对普通化疗非常耐药，五年生存率一般在50%一下, 所以，开发有效的靶向治疗对T-ALL病人格外重要。
近日，来自St. Jude儿童研究医院的杨俊组（药学系和肿瘤系）和于吉洋组（计算生物学系）在Nature Cancer上合作发表了题为 “Network-based systems pharmacology reveals heterogeneity in LCK and BCL2 signaling and therapeutic sensitivity of T-cell acute lymphoblastic leukemia”【1】的研究论文。该研究发现44%的儿童T-ALL对达沙替尼敏感；作者通过系统生物学和多组学整合的研究方法，揭示了达沙替尼在T-ALL中的靶点（LCK）和抑制这种白血病细胞的增殖的新机制，并探索了潜在的联合用药方案，为使用沙替尼靶向治疗T-ALL提供了重要的证据。
达沙替尼是第二代ABL酪氨酸激酶抑制剂，它通过结合ABL激酶的ATP结合位点而抑制其激酶活性。达沙替尼已被批准用于治疗慢性粒细胞白血病和BCR-ABL阳性的B-ALL。由于达沙替尼拥有较广的酪氨酸激酶靶点谱，它同时可抑制除ABL激酶外的其他激酶，比较典型的是SRC家族蛋白（包括SRC，LCK，FYN等）。杨俊教授组常年致力于白血病药物组学的研究而且开发了一整套病人白血病细胞体外药物敏感性测试的系统。他实验室的牛腸義宏博士后和胡建中博士生在对352例成年人和儿童淋巴白血病（307例B-ALL和45例T-ALL）进行了体外药物敏感性测试时发现有44.4%的儿童T-ALL和16.7%的成人T-ALL对达沙替尼敏感， 并随后利用人源化肿瘤异种移植模型在小鼠体内进一步验证了达沙替尼对T-ALL的疗效。令研究人员意外的是，在对这些达沙替尼敏感型的T-ALL进行遗传变异分析时发现，没有一例含有ABL融合基因。这说明达沙替尼是通过抑制其他激酶来阻止T-ALL白血病细胞的增殖，这一点明显有别于这个药物在B-ALL中的药理机制。
常规的基因突变分析和转录组差异表达分析并没有发现非常显著的和达沙替尼在T-ALL中敏感性相关联的基因。为了找出这类白血病对达沙替尼敏感的原因，于吉洋组和杨俊组合作运用了他们开发的一套系统生物学分析方法（NetBID， https://jyyulab.github.io/NetBID）【2】。NetBID利用转录组表达数据构建疾病特定的生物网络并整合多组学数据来预测没有基因突变的“隐形”驱动基因。NetBID曾用于发现急性淋巴白血病化疗抗药的新驱动基因【3】。于吉洋组的刘晶晶博士后利用NetBID的方法构建了T-ALL特定的基因调控和信号传导网络，通过比较达沙替尼敏感性和耐药性样本，找出了存在明显活性差异的驱动基因群，其中达沙替尼的潜在靶点SRC家族成员LCK活性差异最为显著。同时，于吉洋组在对这部分驱动基因群进行功能富集分析时发现preTCR 和TCR信号通路显著上调，而且LCK正是调控这两条信号通路的关键蛋白。这些分析指向LCK有可能是达沙替尼在T-ALL中的靶点。杨俊组发现在达沙替尼敏感性的T-ALL 细胞中，LCK及其下游CD247和ZAP70的磷酸化水平明显高于耐药性白血病，而且其磷酸化直接受达沙替尼抑制。此外，蛋白组学，磷酸化蛋白组学都分别证明了preTCR-LCK通路是达沙替尼的作用靶点。
另外，杨、于组和波士顿儿童医院的Kimberly Stegmaier教授合作，利用Broad研究院的肿瘤生存依赖性基因图谱（Dependency Map）比较了T-ALL细胞系和近700株其他癌症细胞系的全基因组CRISPR筛选数据，也发现了LCK是T-ALL特定的依赖性基因，进一步证明 LCK作为T-ALL药物靶点的可行性。
为了从转录组图谱数据预测T-ALL病人对达沙替尼的敏感程度，研究人员在NetBID分析结果的基础上构建了一套基因活性为基础的达沙替尼敏感性预测模型（dasatinib biomarker score）。通过交叉验证，他们的药物反应预测模型能够准确地找到T-ALL队列中对达沙替尼敏感的病人（训练组AUC值92%，检验组AUC值85%）。
由于preTCR-LCK信号通路与T细胞的发育过程紧密相关，研究人员也深入分析了达沙替尼的敏感性和T细胞的发育阶段的联系。研究人员通过对45例T-ALL的遗传突变特征分析发现，TCF7-SPI1融合基因与达沙替尼敏感性有高度关联。通过在小鼠造血干细胞中引入TCF7-SPI1融合基因并诱导其体外分化，研究人员发现引入 TCF7-SPI1融合基因的细胞发育停滞在DN3阶段并且拥有更高的LCK磷酸化水平以及达沙替尼的敏感性。St. Jude和中国医学科学院天津血液研究所血液病医院的竺晓帆课题组合作，进一步验证了TCF-SP1 T-ALL 对达沙替尼的敏感性。
癌细胞发展出耐药性是靶向药的一大难点，部分对达沙替尼敏感性的T-ALL经过药物处理也逐渐产生了耐药性。通过对单细胞转录组测序数据的分析，研究人员发现在未经达沙替尼处理的T-ALL样本中就已经存在耐药性的细胞群体。耐药细胞LCK活力低下，但表现出高BCL2以及表达早期前体T细胞 (ETP)标志基因。高BCL2表达本被认为是急性早期前体T淋巴性白血病的标志。通过对比达沙替尼和BLC2抑制剂维奈托克（venetoclax）敏感性，研究人员发现对达沙替尼耐药的细胞普遍对维奈托克敏感。说明BCL2可能是达沙替尼耐药性的潜在作用机制，而联合用药可能会有协同作用。
裴正康教授（这项研究的作者之一，St. Jude 肿瘤系系主任，中国工程院外籍院士）主导的一项中国儿童急淋白血病协作组多中心临床研究在2020年报道达沙替尼对BCR-ABL 阳性的B细胞儿童急淋中能达到88.4%的生存率【4】。他评价这项T-ALL的研究说 “T细胞急性淋巴性白血病是非常有挑战性的一类癌症，过去三十年治疗它的新药几乎没有。这项研究不仅发现了达沙替尼除了能治疗BCR-ABL阳性的B-ALL外也可以治疗超过40%的儿童T-ALL，而且提供了一套创新性的开发精准靶向新药的方法。”
总的来说，此研究通过综合体外药物敏感性测试，多组学分析，系统生物学方法以及分子与细胞生物学手段阐明了T细胞急性淋巴性白血病中LCK/BCL2和细胞发育阶段的多态性与靶向药达沙替尼敏感性之间的联系，为T细胞急性淋巴性白血病靶向治疗提供了新的思路。目前基于这项研究的多个临床试验正在开展之中。
从左至右：杨俊博士、于吉洋博士、裴正康院士
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s43018-020-00167-4
制版人：Kira
参考文献
1. Gocho, Y., Liu, J., Hu, J. et al. Network-based systems pharmacology reveals heterogeneity in LCK and BCL2 signaling and therapeutic sensitivity of T-cell acute lymphoblastic leukemia.Nat Cancer(2021). https://doi.org/10.1038/s43018-020-00167-4
https://www.stjude.org/media-resources/news-releases/2021-medicine-science-news/multidisciplinary-research-identifies-novel-targeted-therapy-for-children-with-acute-lymphoblastic-leukemia.html
2. Du, X. et al. Hippo/Mst signalling couples metabolic state and immune function of CD8α+ dendritic cells.Nature558, 141-145 (2018). https://doi.org/10.1038/s41586-018-0177-0
3. Autry, R. J. et al. Integrative genomic analyses reveal mechanisms of glucocorticoid resistance in acute lymphoblastic leukemia.Nat Cancer1, 329-344 (2020). https://doi.org/10.1038/s43018-020-0037-3
4. Shen, S. et al. Effect of Dasatinib vs Imatinib in the Treatment of Pediatric Philadelphia Chromosome-Positive Acute Lymphoblastic Leukemia: A Randomized Clinical Trial.JAMA Oncol. 2020;6(3):358–366. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2019.5868
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