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美国两款新冠疫苗背后的中国科学家!他将成果写入数十亿支疫苗

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  在抗击新冠疫情方面,中国科学家的力量越来越不容忽视。《华盛顿邮报》近期发文揭秘了辉瑞和 Moderna 的 mRNA 疫苗达到终点的过程。

  

  图 | 《华盛顿邮报》的相关报道(来源:受访者)

  在辉瑞/ BioNTech、以及 Moderna 两款新冠疫苗研发中,均用到了一项关键技术——通过添加两个脯氨酸突变稳定冠状病毒刺突蛋白(S-2P),其主要设计者为王年爽,一位来自中国的科学家。

  他告诉 DeepTech:“直到目前为止,脯氨酸突变这种方式仍然是能成功稳定 S 蛋白构象的唯一方法。”

  

  图 | 王年爽(来源:受访者)

  冠状病毒的刺突糖蛋白,简称“ S 蛋白”,能结合人细胞表面的受体 ACE2 ,是介导病毒入侵细胞的最重要蛋白,也是制备疫苗的主要靶标。新冠病毒中的 S 蛋白与 ACE2 受体亲和力远高于 SARS 病毒,是其具备更高传播能力的一个可能原因。

  

  图 | 新冠病毒的 S 蛋白与人体 ACE2 受体有很高的亲和力

  然而,包括 SARS、MERS 在内的几种高致病性冠状病毒的 S 蛋白都极不稳定,后期相关研究阻力很大,进展缓慢。王年爽等科学家在稳定 S 蛋白方面的成果,对此后的一系列基础研究以及疫苗和药物研发等奠定了基础。

  长期积累是迅速做出反应的基础,2020 年 2 月疫情爆发后不久,王年爽和他所在的美国德克萨斯大学奥斯汀分校 Jason McLellan 团队的同事们迅速采用冷冻电镜 Cryo-EM 技术,解析出了稳定化的新冠病毒 S 蛋白结构,这也为此后新冠诊断试剂、疫苗和药物的研究提供了关键信息。

  

  图 | 新冠病毒 S 蛋白结构图

  mRNA 疫苗技术和稳定化 S 蛋白技术的结合达到了 1+1>2 的效果。美国两款 mRNA 疫苗以如此快的速度研发成功,有很强的象征意义。王年爽称这是 mRMA 疫苗技术经历长时间沉淀之后令人惊艳的成功登台,也是“结构指导疫苗设计”这一全新概念在十年多尝试之后真正首结胜果。

  事实上,S-2P 应用不局限于 mRNA 疫苗,还在其他种类的疫苗开发中发挥作用,包括 Novavax 的重组蛋白疫苗、强生的腺病毒疫苗等。这一 2016 年设计的手段简便易行,并且针对多种冠状病毒有效。其在提高蛋白结构稳定性和疫苗的免疫原性等方面的重要作用,都已在针对新冠的疫苗的开发中得到了验证。

  疫情爆发以后,王年爽所在的 McLellan 实验室,在短时间内向全球十多个国家的 100 多家研究机构或公司提供了新冠版本的 S-2P 的质粒或蛋白,这大大推进了全球针对新冠病毒的研究以及抗体和药物的开发,这其中也包括礼来已经批准紧急使用了抗体。未来这一技术还将继续指导更多抗疫“武器”的开发。

稳定 S 蛋白为疫苗研发提供了关键靶点

  王年爽最初开始研究冠状病毒是在 2013 年。

  2012 年 9 月,中东呼吸系统综合征(MERS)疫情爆发,致死率 50% 以上,引起了全球范围内的广泛关注。2013 年 3 月份,Nature 首先报道了 MERS 病毒的受体 DPP4 。随后,王年爽在他的导师,清华大学王新泉教授的指导下展开了对 MERS 病毒入侵细胞机制的研究。

  同年 7 月,他们的研究结果在 Cell Research 上发表,报道了 MERS 病毒表面 S 蛋白受体结合区与人体 DPP4 受体结合物的高分辨率晶体结构。

  此后,他们与清华大学医学院张林琦教授实验室合作,成功筛选出了 2 株针对 MERS 病毒 RBD 具有高效中和能力的抗体,这也是全球首次报道 MERS 病毒的人源单克隆中和抗体。

  王年爽在成功完成这些研究的过程中,在针对传染病的结构和抗体研究等方面都有了一定积累。他也基本确定了此后坚持多年的研究思路,就是把结构生物学的手段应用到病毒学的研究方面,并且希望可以推动疫苗、药物的开发。

  几乎同期,在大洋的另一端,美国国家过敏和传染病研究所疫苗研究中心(VRC)的 Barney Graham 和 Peter Kwong 正在领导一项针对呼吸道合胞病毒(RSV)疫苗的研究。博士后研究员 Jason McLellan 设计的稳定化的 F 蛋白在小鼠和非人类灵长类动物身上引起了高水平的中和抗体,并保护其免受呼吸道合胞病毒(RSV)感染。这项成果引发了广泛关注,因为此前的半个多世纪里,所有 RSV 疫苗研发都以失败告终。

  这也是科学家首次用结构生物学的手段指导疫苗设计并开发出候选疫苗。这种设计的突破点在于,用结构生物学的手段把抗原蛋白稳定在活性构象,从而激发更高效更持久的免疫反应,后来该成果成功入选当年 Science 十大科技进展。

  

  图 | 2019-nCoVS 和 SARS-CoVS 的结构比较

  用新技术革新疫苗的研发模式这一理念,也成为推动王年爽之后多年研究的指导思想。这也促使他在 2014 年博士毕业后,加入了 Jason McLellan 在达特茅斯学院新成立的实验室。

  加入 McLellan 实验室之后,其延续了之前在 MERS S 蛋白上的研究,这次他的着力点在全长 S 蛋白,并试图通过设计突变稳定 S 蛋白的活性构象。

  王年爽介绍说,S 蛋白一开始呈现蘑菇构象。“帽子”负责识别受体,而“柄”的部分负责在侵染中提供推动力。“柄”中有一个类似弯折的“臂力棒”的结构,在侵染的过程中,会发生构象的变化,就像臂力棒弹开。弹开的能量可以推动侵染这一过程。

  弯折的“臂力棒”存在于活性构象中(或称融合前构象),直接导致了 S 蛋白的不稳定。加入脯氨酸突变的目的就是要加固这个弯折的臂力棒,阻止其弹开。这样就增加了 S 蛋白活性构象的稳定性,从而推动后续疫苗、药物的研发。

  原理说起来简单,实施的过程却充满了艰辛。因为“结构指导疫苗设计”是一个全新领域,几乎没有前人研究结果可以借鉴,起始阶段甚至没有任何冠状病毒的S蛋白结构被解析。在前期实验中,王年爽几乎穷尽了所有的方法。

  最初的一年多时间里(前两个阶段),前后摸索尝试了 500 多个质粒的构建和表达,用尽了各种手段,比如截短、去酶切位点、三聚化、中和抗体稳定构象等。经历各种挫折之后,他发现一株靶向 S2 的中和抗体在与 S 蛋白共表达的时候,可以通过稳定 S 蛋白构象将其表达量提升数十倍。这给了他极大的信心。这证明 S 蛋白构象的改变是导致低表达量和低稳定性的主要原因。通过突变稳定 S 蛋白构象这条路是可行的。

  “没有结构,就无从下手”。在第三阶段,王年爽和 Barney Graham 实验室的同事们把目标转向了可以引发普通感冒的冠状病毒 HKU1,同时与 Scripps 研究所的 Andrew Ward 实验室进行合作并解析了 HKU1 的 S 蛋白结构。这一结构的解析提供了结构模板,可以相对精确的针对 MERS 的 S 蛋白设计突变。

  此后,又经过了近一年的尝试。他采用了在结构中填充疏水空腔、加二硫键、删除不稳定区、脯氨酸突变等方案,尝试了 100 多种突变后,才最终换来脯氨酸突变的成功。把两个辅氨酸叠加之后会进一步提升 S 蛋白的稳定性,他们把这一设计称为 S-2P。

奠基性成果曾被 5 份权威期刊拒收

  令王年爽意想不到的是,就是这一历尽艰辛、颇具奠基性意义的研究结果,在寻求发表时,却被泼了冷水——连续有 5 份全球顶级权威期刊拒稿。

  2016 年,MERS 疫情已经逐渐销声匿迹,SARS 病毒也没有卷土重来的迹象,冠状病毒领域的研究成果的价值被严重低估了,主要研究方向成了 “冷门”。王年爽意外之余并没有放弃,并且坚信这是一个重要的研究领域。

  “最开始就感觉这个研究课题很有价值。”回忆起当时的情况,他这样说。

  一方面来看,短短十几年里,高致病性的冠状病毒已经爆发过两次了。据此可以推断,未来另一种新型冠状病毒爆发的可能性是非常高的;

  另一方面,冠状病毒研究远远落后于其他病毒,比如 HIV、流感等,在当时还没有疫苗或药物。虽然科学家已经发现了 S 蛋白在病毒感染人类中发挥的作用,但是其相关研究远远落后。因为不稳定,在基础研究和产业化方面的难度都很大。

  王年爽认为,这一领域的研究,“不止是科研本身的价值,如果研究成功了还可以指导疫苗和药物研发,挽救生命,也很有社会价值”。也正是因为这样,他在这一领域坚持了 7 年之久。

  令人欣慰的是,王年爽设计的突变,在发表后的三年时间里,在冠状病毒研究领域内逐渐得到了认可,也开始被同行采用并取得了不错的结果。同时发表在顶级期刊上的综述文章也获得了很高的评价。这也为后面抗击新冠疫情打下了基础。

  

  图 | 王年爽发表在 Science 的论文

  新冠疫情爆发之后,除了对疫苗研发的指导,S-2P 蛋白也广泛用于血清检验、中和抗体筛选和结构研究中。王年爽告诉 DeepTech,目前多数新冠中和抗体的筛选是以 S-2P 为抗原的;S 蛋白稳定后,也使得针对全长 S 蛋白与抗体和小分子的复合物的结构研究成为可能。而这些研究,对于预测免疫反应的特征,预测病毒突变,提高抗体活性等方面,都非常重要。

  在基础研究方面,McLellan 实验室又设计出了 S-6P,也就是具有 6 个脯氨酸突变的 S 蛋白。这是一种更加稳定的 S 蛋白结构,且表达量进一步提升了几十倍。还将助力更多药物、疫苗研发。

  按照企业的产能计划,mRNA 疫苗年产可以达到数十亿剂。这一技术的优缺点也一直是全球关注的热点,对此,王年爽认为,这技术最大的优势在于把医学免疫的问题转化成了生化技术问题。这使得解决问题的手段也不同于以往,医学免疫学问题面临的挑战往往很难解决,生化技术却有很多的解决手段。

  2020 年 11 月,McLellan 参与开发的 RSV 疫苗,也已进入三期临床。这些都在印证 “结构指导疫苗开发” 理念的正确性。

  从论文被拒到受到研究理念获得广泛认可,回顾整个过程,王年爽感叹,全球对传染病研究长期忽视,这一领域处于“鸡肋”的位置,研究远远不够,才导致了疫情爆发后的措手不及。新冠疫情是一记警钟。

  对于基础研究,无论是国内还是国外,科学研究不能过于关注一时的“热点”,也要把眼光放长远一些。前人走通的路,发文章当然更加容易,但是做一些必要的奠基性研究,对未来更有实际意义。对于这些研究者,他建议考核方法也能把眼光放长远,而不要只以论文论英雄。

  在国外铺天盖地关于美国两款疫苗的报道中,王年爽的贡献因为中国人的背景往往被有意无意地 “忽视”。不过,中国力量已经越来越无法忽视。王年爽在接受 DeepTech 专访时也提到,虽然中国的生物医药产业与美国仍然有差距,但是过去 10 年,中国生物制药领域发展很快,走了美国 30 年的路,未来 10 年也许会产生类似华为的大公司。

  如今,王年爽已经到跨国生物制药企业工作,希望能促进更多成果转化,趋向产业化发展。他表示,某个合适的时机,还是想回国推动中国生物医药的产业化,释放自己的能量。

  这位本科毕业于中国海洋大学、PhD 毕业于清华大学、离开中国已经 7 年的科学家,时刻关注着中国的发展。下一个 7 年,他将在哪里?时间会为我们揭晓。

  

  图 | 2014 年王年爽从清华毕业时的照片

  事实上,在政策鼓励药械创新的背景下,旅美科学家回国施展抱负的例子已经越来越多。其中包括 2020 年 10 月宣布出任信达生物集团总裁的著名生物医药科学家刘勇军博士,百济神州创始人之一王晓东博士等。等待王年爽等新一代科学家们的,将是更广阔的舞台。

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