经典回顾之LACE研究：辅助含顺铂化疗有显著的OS和DFS获益

*仅供医学专业人士阅读参考

研究背景

大约30%-70%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者接受手术治疗后仍会发生复发并导致死亡。辅助放疗在I期和II期患者中并没有长期的生存获益[1]，也不是推荐的治疗方案。既往一项大型META分析[2]提示：辅助含铂（顺铂）化疗能延长5%的5年总生存（OS）率，HR=0.87，P=0.08，没有显著的统计学差异。十年的不懈努力，终于在多项大型III期随机对照研究中证实[3-5]，相比没有辅助治疗，辅助化疗能显著延长患者的OS。虽然这些III期临床研究的结果并不都是阳性结果，还是有一些研究失败了[6,7]，但之后的多项META分析均支持辅助化疗有显著的生存获益[8,9]。

本研究也是一项大型的META分析，称为LACE研究[10]（Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation），纳入了多项含顺铂辅助化疗的临床研究，旨在观察哪个辅助化疗方案或哪个亚组人群更能从辅助治疗中获益。

研究设计

纳入排除标准：纳入术后含顺铂辅助化疗对比没有辅助化疗、含顺铂辅助化疗序贯辅助放疗对比单纯术后辅助放疗的随机对照临床研究，且这些研究至少纳入300名以上的患者以及都是在1995年NSCLC META分析之后开展的。排除评估术后非含顺铂辅助化疗或使用同步放化疗的研究。主要研究终点是OS，次要研究终点是无病生存（DFS）、肺癌/非肺癌相关的死亡和安全性等。

研究结果

共纳入5个研究，4584例患者。这5个研究分别是ALPI研究、ANITA研究、BLT研究、IALT研究和JBR10研究。

本研究排除了Big Lung Trail研究中74例不完全切除或既往接受过新辅助患者的患者。中位随访5.2年（4.7-5.9）。患者基线特征如下：

1. OS和DFS均有显著获益，5年OS率绝对值可显著提高5.4%

辅助化疗相比没有辅助化疗，有显著的OS获益，HR=0.89（95%CI 0.82-0.96, P=0.005），辅助化疗可显著降低11%的死亡风险，3年和5年生存率绝对值可显著提高3.9%和5.4%。DFS也有显著的获益，HR=0.84（95%CI 0.78-00.91, P＜0.001），3年和5年DFS率绝对值可显著提高5.8%和5.8%。

2. 辅助患者的依从性尚可，但3-4级AE发生率高达66%

在辅助化疗组中，9%的患者没有接受化疗，主要原因包括患者拒绝，占比43%，但还有59%的患者接受了至少240mg/m2的顺铂。14%的患者只接受了1个周期的化疗、10%的患者接受了2个周期，这些没有按照计划接受完整的3-4个周期化疗的主要原因是患者拒绝、毒性、早期死亡和疾病进展。手术和术后辅助化疗开始的中位间隔时间是39天。

本研究只观察3级及以上的不良事件（AE）。由于IALT研究并没有收集3级AE，所以我们只分析了剩下4个研究1190例接受辅助化疗的患者的安全性，其中3-4级AE发生率为66%；在所有5个研究中，4级AE的发生率为32%。

3. 顺铂联合长春瑞滨或成标准辅助化疗方案

顺铂联合长春瑞滨，相比顺铂联合其他一种化疗或联合其他两种化疗方案，OS有获益趋势（P=0.11），DFS亦有获益趋势（P=0.07），且事后分析提示顺铂联合长春瑞滨的方案与其他两个方案的OS和DFS获益是有统计学差异的。

研究讨论

①顺铂联合长春瑞滨或是最优辅助化疗方案

首先，LACE研究的结果是在预料之类的，所以本研究的重点并不是确认辅助化疗是否有OS或DFS获益，而是希望通过探索性分析，找到最适合的患者特征和最适合的化疗方案。研究提示：与其他含顺铂双药或三药化疗方案相比，顺铂联合长春瑞滨的方案的获益相对最大，但值得注意的是，该方案中顺铂的剂量也相对较高。

②辅助化疗后序贯辅助放疗的意义似乎不显著

本研究还发现，辅助化疗后是否序贯辅助放疗的意义不大。虽然在I期和II期患者中，术后辅助放疗并不是推荐的方案，可能还会带来不利的生存获益，但既往一项研究的非预设分析提示，在III期N2的患者中，辅助化疗后序贯辅助化疗有生存获益，因此，III期患者辅助放疗的地位还存在争议。

③IB期患者辅助化疗有获益趋势，但尚不显著

IB期患者的OS有获益趋势，但获益不显著，HR=0.92（95%CI 0.78-1.10），与另一项CLGB 9633研究的数据相似，HR=0.80（95%CI 0.57-1.13），LACE的95%置信区间完全落在9633研究的置信区间内，这也很好理解，毕竟LACE研究的样本量更大，置信区间范围肯定更窄。

研究结论

LACE研究明确了辅助含顺铂化疗方案在完全切除NSCLC患者中的疗效和安全性，支持其在临床实践中使用。值得注意的是：除了在IA期和PS评分为2分的患者中，辅助含顺铂化疗的获益在几个经典临床分层中并没有显著差异。

翻译校阅专家

王群教授

主任医师、博士生导师，复旦大学附属中山医院胸外科主任。中华医学会胸心血管外科分会委员及胸腔镜学组副组长、上海市医学会胸外科专科分会副主任委员、中华医学会胸心血管外科分会胸腔镜学组副组长、中国医师协会胸外科分会常委及上海市副会长、英国皇家外科学院Fellow（FRCS，Fellow of Royal College of Surgeions）、中国抗癌协会食管癌专业委员会常委及肺癌专业委员会常委。

参考资料：

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