新抗菌药物研发千难万险，奥马环素能否冲云破雾？——由三项大型临床研究看奥马环素的安全性和有效性

四环素类抗生素是20世纪40年代发现的一类具有菲烷母核的广谱抗生素，对革兰阳性菌和阴性菌、支原体、衣原体和立克次体等均具抗菌活性。由于常见病原菌对该类药物耐药性普遍升高及其不良反应多见，此类药物临床应用逐渐减少。然而当前多重耐药菌感染已成为抗感染治疗领域面临的巨大挑战，除了合理应用现有的抗菌药物和有效的院感防控措施以外，研发新的、可安全有效治疗多重耐药菌感染的抗菌药物是最为直接有效的方法。

由美国Paratek制药公司开发的新型四环素——Omadacycline（奥马环素）是一种新型9-氨甲基环素类药物，不仅可覆盖社区获得性细菌性肺炎（CABP）和急性细菌性皮肤和皮肤结构感染（ABSSSI）的常见病原菌，而且对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）、产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌均具良好的抗菌作用。

2018年，奥马环素的静脉注射剂和口服片剂获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，用于治疗成人CABP和ABSSSI。在三项关键性全球研究中，奥马环素的疗效非劣于莫西沙星和利奈唑胺，且安全性表现良好。

2020年1月，奥马环素获得“重大新药创制”科技重大专项2019年度实施计划立项课题支持，并作为“具有明显治疗优势的创新药物”，于4月被国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心授予优先审批资格。为了让大家更好地认识奥马环素，本文将基于几项大型临床研究的数据，综述奥马环素治疗CABP和ABSSSI的有效性和安全性。

作者简介

教授

黄海辉

复旦大学附属华山医院抗生素研究所副所长

主任医师，博士生导师

卫健委抗生素临床药理重点实验室副主任

中华医学会感染病学分会青年委员

中国药学会药物评价专业委员会抗感染学组委员

上海医学会感染与化疗分会委员

上海市药学会药物治疗委员会委员

三项大型临床研究力证奥马环素有效性，治疗CABP和ABSSSI不劣于莫西沙星和利奈唑胺

成人CABP在全球各年龄组都有较高的发病率和死亡率，且随着年龄增加而逐渐升高。日本年龄≥75岁CAP发病率最高，达42.9/1000人·年，住院患者死亡率可达9.3%。2017年开展的OPTIC研究是一项随机、双盲、全球多中心、Ⅲ 期临床研究，比较了奥马环素与莫西沙星治疗CABP成年患者（PSI评分II至IV级）的疗效和安全性1。774例CABP患者接受奥马环素（首日100 mg iv bid负荷剂量，继以100 mg iv qd维持，静脉给药3天后可改为300 mg qd口服）或者莫西沙星（400 mg iv qd，静脉给药3天后可改为400 mg qd口服）治疗7-14天。

结果显示，奥马环素治疗组的临床疗效非劣于莫西沙星组（图1）。在意向性治疗人群中（386例 vs 388例），两组患者给药后72-120 h的早期临床反应（ECR）分别为81.1% vs 82.7%，末次治疗后5-10天的临床治愈率（PTE）分别为87.6% vs 85.1%。在微生物意向性治疗人群中（204例 vs 182例），奥马环素对肺炎链球菌、革兰氏阴性杆菌和非典型病原菌感染的临床治愈率（86% vs 91.2%，84.8% vs 80.9%，92.4% vs 91.5%）和细菌清除率均不劣于莫西沙星。该研究得出结论：奥马环素每日一次静脉滴注序贯口服给药，对于社区获得性细菌性肺炎疗效非劣于莫西沙星。

图1 OPTIC研究的主要终点和次要终点

近年来ABSSSI的发病率呈增长趋势，各类耐药菌株尤其是MRSA感染使得急性细菌性皮肤及皮肤结构感染的管理变得复杂。两项随机、双盲、多中心Ⅲ期临床研究OASIS-1和OASIS-2比较了奥马环素与利奈唑胺治疗ABSSSI成年患者的疗效与安全性2,3。两项研究共纳入1390例患者，随机接受奥马环素（OASIS-1：首日100 mg iv bid，后100 mg iv qd，3 d后可改为300 mg po qd；OASIS-2：450 mg po qd，2天后改为300 mg po qd）或利奈唑胺（OASIS-1：600 mg iv bid，3天后可改为 600 mg po bid；OASIS-2：600 mg po bid）治疗7~14 天。

结果显示，OASIS-1研究（图2）MITT人群中无论在给药后48~72 h 的ECR（84.8% vs 85.5%），或末次给药后7~14 d的PTE（86.1% vs 83.6%），奥马环素组的治疗成功率均非劣于利奈唑胺组。OASIS-2研究结果与OASIS-1相仿。在OASIS-2研究中，奥马环素组对金黄色葡萄球菌（包括MRSA）、化脓性链球菌和粪肠球菌感染的临床治愈率（82.7％ vs 79.8％，69% vs 56.3%，100% vs 70%等）均与利奈唑胺组相仿或略优。研究者认为，奥马环素每日一次静脉滴注序贯口服或全程口服，治疗不同严重程度ABSSSI的疗效非劣于利奈唑胺每日二次给药。

图2 OASIS-1和OASIS-2研究的主要终点和次要终点

抗菌药物安全性问题备受关注，“后浪”奥马环素前景可期

除了疗效以外，抗菌药物安全性问题亦为临床关注焦点。奥马环素作为首个成功进入临床应用的氨甲基四环素品种，其主要结构特点是在米诺环素结构基础上进行C9位氨甲基修饰。有研究表明，对该位点的修饰不仅有助于克服四环素类药物的细菌耐药性、改善药代动力学特性，而且有望降低不良反应4。究竟这一结构优势能否转化为临床中更为出色的安全性表现，还需进一步分析循证证据才可判断。

OPTIC研究的安全性数据显示（图3），相较于莫西沙星组，奥马环素组的总体不良事件和治疗相关不良反应发生率略低（41.1％ vs 48.5％；10.2% vs 17.8%），其中腹泻发生率（1.0％对比8.0％）明显低于莫西沙星组。严重不良事件的发生率两组相似。谷草转氨酶（AST）和谷丙转氨酶（ALT）水平超过正常范围上限3倍以上的发生率，奥马环素组也均低于莫西沙星组（ALT>3XULN：3.5% vs 4.5%；AST>3XULN：1.6% vs 3.2%1）。

图3 OPTIC研究的安全性数据

OASIS-1和OASIS-2研究的安全性结果显示（图4），奥马环素组的不良事件总体发生率稍高于利奈唑胺组（OASIS-1：48.3% VS 45.7%；OASIS-2：54% VS 37%）。奥马环素组最常见的药物相关不良反应为胃肠道反应（恶心、呕吐）和注射部位局部不适。绝大多数不良反应为轻度，仅1.9%的受试者因不良事件而提前中止治疗2,3。

图4 OASIS-1和OASIS-2研究安全性结果

结语：

新型四环素类抗菌药物奥马环素目前已开展了三项大型、国际多中心、Ⅲ期临床研究，其结果显示奥马环素对于成人CABP和ABSSSI的疗效非劣效于莫西沙星和利奈唑胺，且具有良好的安全性和耐受性，对于ABSSSI和CABP最常见的病原菌，如金黄色葡萄球菌，化脓链球菌、肺炎链球菌等，其在临床治愈率和细菌清除率方面与对照组相仿。目前，该药在中国人群中开展的Ⅲ期临床研究也已完成入组，期待其能在中国患者中取得同样出色的表现。

参考文献

1. Roman Stets, et al. Omadacycline for Community-Acquired Bacterial Pneumonia. [J] N Engl J Med 2019; 380:517-27.

2. William O'Riordan, et al. Omadacycline for Acute Bacterial Skin and Skin-Structure Infections. [J] N Engl J Med 2019; 380:528-38.

3. William O'Riordan，et al. Once-daily oral omadacycline versus twice-daily oral linezolid for acute bacterial skin and skin structure infections (OASIS-2): a phase 3, double-blind, multicentre, randomised, controlled, non-inferiority trial. 2019; 10(19):1080-1090.

4. Wirmer J, Westofe, et al. Molecular contacts between antibiotics and the 30S ribosoman partical [J] Methods Enzymol, 2006(415):180-202.