作为76号实际上的首脑，李士群在汪伪政权内部可以说是一手遮天。加上他平日里争强好胜，终究落得被毒杀的命运。
于是，他说动了影佐祯昭，撤掉李士群警政部长的职位。李士群知道后，向影佐哭诉此举是周佛海在排挤他。最终，影佐答应，在撤销警政部的同时，增设调查统计部，还是由他负责，李士群的实权算是保住了。
事后，李士群得意洋洋地对手下人说:''可以在河边摸大鱼，何必到河中心摸小鱼呢？在重庆顶多赚几百块钱一个月，你知道我现在一个月赚多少钱吗？蒋介石依靠英美，我李士群什么都没有，就依靠日本人。说我是汉奸也好，流氓也罢，现在我有的是力量，还怕什么呢？''
志得意满地李士群还没有想到，日本主子也有抛弃他的一天。
太平洋战争爆发后，日本国内的资源渐渐枯竭，日军也由盛而衰。为了将战争继续下去，他们需要搜刮沦陷区的物资。
当时，李士群筹办了一个名叫''永兴隆''的公司，负责沦陷区物资的转运。甚至有传言说，李士群将大批军火卖给了新四军。这无疑是触犯了日本人的利益。迫于压力，李士群宣布辞去董事长之职，私下里还是控制着公司的经营大权。最后等纸里保不住后，才宣布彻底关闭永兴隆公司。永兴隆，终究没有永兴隆。
李士群没有收敛，又通过各种渠道在沦陷区抢购各种物资，然后再高价卖出。大批难民涌进上海后，粮食严重不足，导致粮价飞涨，民怨沸腾。面对日本人运粮食进上海的要求，李士群不以为然，说只要农村治安好了，上海的难民自然会去，到那时粮食不足的问题就解决了。
随着权力的增长，李士群是捞的钱更多了，政治野心也开始膨胀。在和汪精卫谈话时，他提出''日华双方应在互相尊重的前提下进行合作。''
柴山兼四郎知道了他的言论，又见李士群羽翼丰满，有一批特工唯他之命是从，于是决定除掉此人。
几乎与此同时，与重庆方面取得联系的周佛海得到了军统局长戴笠的密令:除掉李士群。
接到密令后，周佛海再三考虑，认为最好的办法是借日本的刀杀掉他。
周佛海找来亲信熊剑东(李士群是走私的，熊剑东是税警，专门缉拿走私的，两人有过节是很自然的事)，让他去请上海日本宪兵队特高课长冈村适三吃饭。席间，他告诉冈村，李士群非常瞧不起他。冈村听了，大为恼怒。在得到长官的授意后，他决定采用暗杀的手段，解决掉此人。
1943年9月5日，他们邀请李士群到酒楼喝酒，邻座的须贺少将不知酒中有毒，坚持按日本的习惯要和李士群换杯敬酒。女侍者急中生智，装作不经意的样子，打翻了酒杯。第一次暗杀失败。
第二天，冈村以调解他和熊剑东的矛盾为由，请他到自己家里吃饭。李士群本不想去，但还是硬着头皮参加了冈村的家宴。
面对满桌子美酒佳肴，李士群以感冒未愈为由，一一推辞。但在冈村夫人递上一盘牛肉饼后，他心想，自己再推辞，就真的说不过去了。所以，他小心翼翼地咬了一小口。
这牛肉饼里，有日本人下的剧毒，一点点足以要人性命。此毒名叫阿米巴菌，是用得过霍乱的老鼠培育出的一种病菌。人吃进这种病菌，36小时内没有任何症状，36小时之后，会出现类似霍乱上吐下泻的症状。不同的是，染上阿米巴菌的人死后，尸体会缩小。
参加完宴会后，李士群果然高烧不止，上吐下泻。妻子叶吉卿赶紧找来私人医生储麟荪，但李士群的血管已经硬得扎不进针。医院的医生接到了日本人的警告，不敢给他治疗。当天傍晚，李士群死了。因为大量失水，他的身体缩成了一小团。临死前，他哀叹：
''我死倒不怕，可惜我干了一生特务，不料自己还是被日本人算计了。我这是自己对不住自己。''
李士群的死，引发了轩然大波。冈村少将逼着他的妻子在病逝证明书上签了字。抗战胜利后，叶吉卿因为协助丈夫组建76号被判汉奸罪。没过多久，就死在了监狱中。
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