DPP-4抑制剂有效安全，临床实践给出答案！
由中华医学会、中华医学会糖尿病学分会主办，江苏省医学会承办的中华医学会糖尿病学分会第二十四次全国学术会议（2020 CDS）于2020年11月25-27日以线上线下相结合的形式于苏州市圆满召开。本次会议是常态化疫情防控形势下举行的一次特殊形式的学术会议，是融合国内最高水平学术研究最新进展的学术盛宴。会议以“学术引领、规范实践、关爱患者”为主题，学术内容精彩纷呈，其中二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂临床实践分会场备受关注，该会场由南京市鼓楼医院朱大龙教授、上海市第一人民医院彭永德教授以及北京大学第三医院洪天配教授主持，中国人民解放军火箭军特色医学中心李全民教授和中山大学附属第一医院李延兵教授进行主题分享，数万名医生在线观看。以下整理本次会议精彩内容回顾，以飨读者。
老年糖尿病特点
2019 IDF数据显示，中国老年糖尿病患病人数约3550万，占全球老年糖尿病1/4，居全球首位 1 。根据我国估算数据，2017年国内老年糖尿病患病人数达5016万人 2 。李全民教授带来了会议第一章节老年人群糖尿病研究进展的分享：一项针对老年2型糖尿病（T2D）患者的研究显示，相较年轻人群，老年患者血糖控制达标率偏低，低血糖风险升高，肾损伤更常见 3 。一项旨在观察中国老年（≥60岁）T2D患者血糖控制率以及与血糖控制相关因素的研究显示，我国老年T2D患者仅有43.4%血糖控制达标，28%发生过低血糖 3 。低血糖不仅是老年患者血糖达标的一个重要障碍，且对老年人群的危害也更高。在老年人群用药选择时应考虑低血糖发生率低、安全性更好的药物。
图1 李全民教授现场汇报图
老年人群除了低血糖发生率高、危害大以外，第二个重要特点是共病多，常合并高血压及血脂异常 4 ，意味着合并用药的种类更多，因此需要选择相互作用更少的药物；第三个特点是老年糖尿病中新发糖尿病占大多数，且以餐后血糖升高更为多见 5 。
目前，口服降糖药DPP-4抑制剂可有效降低糖化血红蛋白（HbA 1c ）、空腹血糖（FPG）和餐后血糖（PPG），不增加低血糖风险，对体重影响小，耐受性和安全性良好，适合老年糖尿病患者 5 。2018 《中国老年2型糖尿病诊疗措施专家共识》推荐DPP-4抑制剂为老年糖尿病患者基础用药之一 5 。
DPP-4抑制剂在老年人群中丰富的循证证据
老年人群多器官功能进行性减退，使用降糖药物，除需注意低血糖风险外，还需特别关注心血管和肾脏安全性。CARMELINA研究是一项探索DPP-4抑制剂利格列汀相较于安慰剂的心血管和肾脏安全性的临床试验，研究入组合并心血管疾病和/或肾功能受损的T2D患者，其中年龄≥65岁的患者占57.5%（n=4011例）；研究对预设的年龄亚组分析显示，在不同年龄亚组中（＜65岁，65到＜75岁，≥75岁），利格列汀均不增加3P-MACE事件、因心衰住院或肾脏结局*的风险，具有良好的心肾安全性（图2）。此外利格列汀使用简便，一天一次固定剂量，无需根据肝肾功能调整剂量，患者依从性高 6 。
图2 在不同的年龄亚组中，利格列汀均不增加3P-MACE事件、因心衰住院或肾脏复合结局*的风险；不同的年龄亚组白蛋白尿进展结果与总体人群一致。
注：*肾性死亡、进展为终末期肾病、eGFR持续下降≥40%； 3P-MACE： 3点主要心血管不良事件 (心血管死亡, 非致死性心梗、非致死性卒中)； HHF： 因心衰住院。
此外，中国人群中多项临 床研究研究显示，利格列汀联合二甲双胍治疗老年T2D，较二甲双胍单药进一步降低HbA 1c 、FPG和PPG的同时，低血糖发生风险低，且具有减轻体重、降低血尿酸，改善胰岛β细胞功能及抵抗的作用；长期应用DPP-4抑制剂可改善患者肝功能及脂肪肝7-8。
彭永德教授对此总结到，老年糖尿病患病率高、共病多、用药多，选药时需要更谨慎，既要药物的疗效、安全性，又要关注药物之间可能的相互作用，李全民教授的分享列举了很多国内外的循证证据，证实DPP-4抑制剂适合老年患者，尤其是利格列汀在肝肾方面有更好的安全性，不需要调整剂量，而且服用方便，更好地满足了临床需求。
DPP-4抑制剂联合胰岛素研究新进展
会议第二个章节由来自中山大学附属医院的李延兵教授介绍胰岛素加用DPP-4抑制剂治疗方案的研究进展。
图3 李延兵教授现场汇报图
在杨文英教授牵头的一项利格列汀中国注册研究中，探讨了接受胰岛素（基础或预混）±二甲双胍治疗且血糖控制不佳的的T2DM患者（HbA 1c ：7.5%~10%）联用DPP-4抑制剂利格列汀（5mg）相对于安慰剂的疗效和安全性 9 。研究显示，治疗24周，在胰岛素±二甲双胍治疗基础上联合利格列汀可进一步改善患者血糖控制（HbA 1c 额外降低0.4%、2小时餐后血糖额外降低31.9mg/dL）（图4），显著改善C肽水平（图5）；而且患者耐受性好，未增加低血糖风险和体重，特别关注的不良事件胰腺癌、胰腺炎、皮肤病变发生率与安慰剂相似 9 。
图4 利格列汀中国注册研究：第24周与基线相比主要终点平均 HbA 1c 改变（FAS）及次要终点平均变化（FAS）
注：*基于重复测量混合效应模型，包括固定效应治疗、周、胰岛素类型、每周相互作用治疗、线性协变量基 线HbA1c、基线HbA1c每周相互作用和患者随机效应；从基线至24周的HbA 1c 平均变化在利格列汀组为-0.61%，安慰剂组为-0.20%，差异为0.40%（95%CI：0.65%~0.16%；p=0.0016）；MTT集：基线时同时测量HbA 1c 和MTT的所有患者，至少一 个用于治 疗HbA1c测量，以及在研究结束时MTT测量；§根据协方差（ANCOVA）模型分析，包括固定效应治疗、胰岛素类型、线性协变量基线HbA1c，进行2小时PPG，基线2小时PPG；#标称P值（次要终点）；基于MMRM，包括固定疗效治疗、周、胰岛素类型、每周相互作用治疗、线性协变量基线HbA 1c 、基线FPG逐周相互作用以及患者随机效应。
图5 利格列汀中国注册研究：与安慰剂组相比，利格列汀组显著改善C肽
此外，李延兵教授还介绍了国际期刊近期发表的多项胰岛素联用DPP-4抑制剂的研究。一项纳入21项DPP-4抑制剂联合胰岛素与安慰剂联合胰岛素对比的随机对照研究、涉及3697例患者的系统评价与荟萃分析提示，与安慰剂+胰岛素组治疗相比，DPP-4抑制剂+胰岛素组患者HbA 1c 进一步降低达0.57%（P＜0.0001），患者血糖达标率（HbA 1c ＜7.0%）更高（P＜0.0001），胰岛素日剂量减少1.94IU（P＜0.0001）（图6），且不增加低血糖的风险与体重 10 。
图6 荟萃分析显示DPP-4抑制剂联合胰岛素进一步控制血糖并可减少胰岛素使用剂量
在全因死亡方面，一项为期11年的回顾性队列研究，纳入台湾国民健康保险研究数据库中3120名在2000-2010年期间接受胰岛素治疗的T2D患者。比较了DPP-4抑制剂使用者和匹配的非DPP-4抑制剂使用者的全因死亡率的总发生率。两组患者的基线人口统计学和临床变量无显著差异，匹配队列的中位随访期为1.67年。结果显示，DPP-4抑制剂使用者的死亡率为11.72每千人年，DPP-4抑制剂非使用者的死亡率 为38.16每千人年。经过多变量调整后，与未使用DPP-4抑制剂相比，使用DPP-4抑制剂降低了患者的死亡风险（调整后HR 0.32，95％CI 0.22-0.47；p <0.0001）（图7）。
图7 接受胰岛素治疗的T2D患者，与未使用DPP-4抑制剂相比，使用DPP-4抑制剂死降低了死亡风险（调整后HR 0.32，95％CI 0.22-0.47；p <0.0001）
另一项真实世界研究显示，在非心脏手术住院患者中，相较于餐时胰岛素联合基础胰岛素方案，利格列汀联合基础胰岛素方案降糖疗效相似，胰岛素使用剂量及注射次数更少 10 （图8），且低血糖发生率更低（8.1 vs. 16.4次/100患者·年，P＜0.001）。
图8 相较于餐时联合基础胰岛素方案，利格列汀联合基础胰岛素方案降糖疗效相似，胰岛素使用剂量及注射次数更少
即使在一些高挑战性的临床情况下（包括慢性肾功能不全患者、高龄老年人群），DPP-4抑制剂联合胰岛素的治疗方案依然安全有效 11 （图9）。
图9 DPP-4抑制剂联合胰岛素在老年患者与肾功能不全患者中的有效性与安全性
小结
会议最后，洪天配专家总结提到，中国老年人群糖尿病患病率高，血糖控制达标率低，且有低血糖风险高、共病多等特点； 朱大龙教授指出，DPP-4抑制剂疗效与安全性良好，无论是社区医院还是三甲医院，无论内分泌科还是非内分泌科医生，在处方此类药物时，基本不用考虑低血糖的问题（与促泌剂或胰岛素联合时需注意调整原有药物剂量），因此特别适合老年糖尿病患者。
在DPP-4抑制剂中，利格列汀的表现尤为突出：大型研究显示利格列汀不增加老年T2D患者心血管及肾脏不良事件风险，无需调整剂量，适合广泛人群（包括不同程度肝肾功能损伤患者），减少肝肾功能方面的顾虑；利格列汀有效降糖的同时低血糖风险小，还具有减轻体重、降低血尿酸、改善胰岛β细胞功能的作用；与胰岛素的联合方案则可进一步改善HbA 1c 、FPG、PPG，不增加低血糖风险，减少胰岛素使用剂量，安全性良好，适合人群广泛（包括慢性肾功能不全和老年患者）。
参考文献：
Sinclair A, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2020 Feb 14:108078.
中国老年医学学会老年内分泌代谢分会等. 中华内科杂志2018 Sep;57（9）:626-641.
Linong Ji, et al. 79th Sci Sess of the American Diabetes Association 2019. Poster 1566-P.
Lv F, et al. J Diabetes Res, 2019 Nov 15: 2019: 5631620.
中国老年医学学会老年内分泌代谢分会,等. 中华内科杂志, 2018, 57（9）:626-641.
Rosenstock J et al. Cardiovasc Diabetol 2018;17:39.
YAFENG GAO, et al. Acta Medica Mediterranea, 2020, 36: 421
Dong-Ni Yu, Lei Qiu, et al. Diabetol Metab Syndr（2020）12:35.
Yang W, et al. Diab Obes Metab. 2020; Accepted.
Yang J, et al.Diabetes Ther. 2020 Oct;11（10）2371-2382.
Perez-Belmonte LM,et al.Ann Med. 2019 May-Jun;51（3-4）_252-261
Gomez-Peralta F, et al.Diabetes Ther. 2018 Oct;9（5）_1775- 1789.
特别声明：以上内容(如有图片或视频亦包括在内)为自媒体平台“网易号”用户上传并发布，本平台仅提供信息存储服务。
Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.
