漫谈大牛系列之Susumu Tonegawa

漫谈大牛系列之Susumu Tonegawa

文/仇子龙 中科院神经所PI

图源：百度百科

说到此人，我可是心潮澎湃。一看名字就知道这是个鬼子了，大家如果不是做免疫的或者做神经的，可能不怎么知道。但是如果我告诉你他的日本名字，利根川进，你大概就晓得了，如果还不知道就去古沟一把吧。此人1987年因为阐明抗体多样性的遗传原理获诺贝尔奖，因为实在是他一个人的功劳，于是他一个人独拿了一个million的美刀。

我可不是要说他的免疫学贡献，而是说他的神经生物学贡献，牛人就是牛人，此人是我心目中真正的不世出的大师。从他在日本上大学开始说起，大学上完了干什么去呢？日本教授语重心长的说，要学习科学，还是得出国啊！于是小利开始了漫长的托G申请路，他到了我曾经工作的UCSD读生物学的博士，当时UCSD才刚刚建校。UCSD1960年建校，现在自吹the youngest of the best，但当小利读生物学博士生的时候，估计还是没那么牛叉的。PHD拿到，接下来干什么呢？当然是做博后了，但是当时年轻的利博士被美国移民局恶心了一把，说他的签证到期了，不能在美国待了，一定要卷铺盖走人！年轻的生物学博士在当时虽然不像现在一样满街都是，但还是算不上是什么美国一定要留下来的优秀人才。于是小利博士只好去欧洲混，动机不清楚，反正当时要么就美国，要么就欧洲，日本的科学还很烂呢。

这段小利博士在欧洲的工作，也就是拿诺贝尔奖的工作，他自己写了个纪念文章，thegreat time in Basel，放在cell生物学贡献30年的专辑里，大家有兴趣可以去看。

总算写到他为什么会成为我的偶像了。这个时候是90年代初，利根川进功成名就，被势利的美国人又请了回来，在MIT的癌症中心，又是HHMI，诺奖刚拿过，风头一时无二，cell也是一篇接一篇的发，但是到这个时候，大师就和普通人不一样了，普通人发了一百万的横财，多半会没事数数钞票，花花绿绿，开心啊！大师总会把目光放到普通人看不到的地方，开辟新的战场，因为他们清楚地知道，现在发cell的东西5年后大多只能发JBC，而且利根川进自己也认为：免疫学最重要的问题已经被他解决了，其他的都是一些小问题了（Cell是细胞领域影响很大的杂志，而JBC只是一般了——编者注）。

到这里多说几句，超级大牛们经常会努力寻找真正的大问题，大到可以拿诺贝尔的问题，利根川进就是这个意思，免疫学里如果再想拿诺贝尔，是非常难了，因为其他的问题离拿诺贝尔都差的很远了。插一句，比如UCSD的C Zuker，就是一个这种人，本来做果蝇的视觉，做的极牛，也发了无数篇cell, 也进了HHMI，但是你往远处看，这个领域已经给过诺贝尔了，而且再做下去都是细节问题，而且那个领域大牛已经很多，要再发奖也很难发到你这个后辈手上，所以Zuker风头一转，居然从90年代中期开始转向去做味觉受体了，一把克隆了N多味觉受体，这下好了，要么味觉受体不给诺贝尔，要给就肯定有他的份。我们可以想象，只要Zuker够长寿，诺贝尔奖金肯定发的到他手上，因为嗅觉受体克隆的奖前几年刚发过。

回到利根川进的故事上来，90年代初，这个时候，转基因技术正处在热火朝天的时期，而基因敲除技术也刚刚诞生，因为利根川进本来就是做分子生物学出身的，所以这些分子遗传学技术非常熟练，关键在于解决什么问题。这个时候，一个人走进了他的实验室，此人叫AlcinoSilva，最初缘由我并不清楚，结果是Silva用利川根进实验室的技术，鉴定了一个小鼠突变品系具有学习和记忆的缺陷，这个突变就是alphaCaMKII的突变，这个钙调激酶独领风骚一直到现在，因为这个激酶只在大脑皮层和海马中丰富表达，而且对高级的神经功能确实重要。Silva和Tonegawa首先将分子遗传学的方法应用到神经生物学，或者说到学习记忆的研究中来。他们于1992年发了两篇science，开辟了一个时代。 Silva因为卓越的贡献到冷泉港去做老板，接着整，于1994年在小鼠系统中做出CREB对学习记忆重要的结论，发在cell上，当时那期cell还有冷泉港 tim tully的另外两篇在果蝇中做creb和学习记忆关系的文章。Silva走后，Tonegawa继续深入完善分子遗传学的方法，于1996年实现突破，在小鼠中实现大脑区域特异性基因敲除的方法，而且接着整出几个大结果，那期cell上一下子Tonegawa整了3－4篇，其中两篇是钱卓（PS:华东师大校友，中北小区脑所创建者）做的，就是后来做出聪明鼠的那个。因为进展实在太大了，神经科学大牛C Stevens激动地做preview，说梦想成真了（dreams come true）！在经历了数十年的努力，对学习和记忆的认识，从1992年到1996年，一下子从细胞水平前进到了分子水平。写到这，感慨一把，套用'明朝那些事儿'的话，江山如画，一时多少豪杰！

Tonegawa找到这个宝藏后，马上开始用最新的基因敲除方法在小鼠系统中做学习和记忆，效果不错，鉴定出了一系列激酶，酯酶，神经递质受体，七七八八都对学习记忆很重要。然后他索性在MIT创立了Picower Center of Learning andMemory（麻省理工学院Picower学习及记忆中心），招了几个牛人去，比如我上文说到的MikeGreenberg的第一个研究生MorganSheng, 当时是从哈佛过去的。Tonegawa在这个领域的主要贡献在于用最牛叉的分子遗传学的方法对小鼠的学习记忆进行了详细的分析，简单的说就是区域特异性的基因敲除，以及后来发展的诱导性的基因敲除，这些贡献完全的填补了一个空白，发的文章就只算cell的话，我的手指头和脚趾头都不够数的了。

我当初申请博后的时候，看到他们在2002年发的一篇science article说特异性敲除大脑中海马区某一个位置的NMDA受体，居然只影响小鼠的回忆而不影响新记忆的形成！那篇文章看的我兴奋死了，决定以后就做这个了，但是Tonegawa实验室显然对我来说太难进。但现在总算快要做类似的东西了，我的特异性突变小鼠马上就要大规模开始分析了，也会用学习记忆的模型来进行检测。

利根川进2002年10月初到中国来了，北京上海逛了一圈，在神经所给了talk，同时把Picower center的几个年轻老板都拉过来了，我激动的几天没睡着觉，好好啃了几篇他们的文章，攒出俩问题，老头一来，远远望去，非常随意，领带都没打，很不象日本人的作风，但说起话来还是非常重的日本口音，所以大家说话有口音也不用自卑，有口音的大牛海了去了。Talk刚完，我手还没举起来，我辛辛苦苦准备的第一个问题就被别人问掉了，我强烈的晕倒了一把，心想我容易么我，也不是学这个的，看了几天文章才整出一个问题，一下就被神经所的学生搞定了，实在是郁闷，但后来总算还是轮到我问了，我鼓起勇气，第一次（还真是第一次）向给talk的老外问出了问题，很遗憾，利根川进没听懂，可能是我没说清楚，于是我重复了几遍，他总算明白了，瞎扯了几句，不过我的问题也基本是瞎扯的。本来我还想会后找他陶瓷来着，后来实在没胆子了，作罢了。

我给他发的申请博后的信他是一封也没回，后来我知道，这种大牛一天要收到200封email，如果你不是他认识的，或者你的老板不是他认识的，或者没发过CNS的，基本是没有可能有什么戏的。利根川进近年想退休，回日本养老，但不知为何久久未能成行，再多的八卦我也不知道了，这个消息是开会的时候遇到一个Picowercenter里的另外一个日本小老板，我说对Tonegawa很崇拜，他瞎扯的，再多的就和science无关了。

作为结尾，开会的时候当时几个人吃饭时候聊天，这个日本小老板说Tonegawa还没退休，旁边的一个哥们问，Why? Does he still wanta second prize? 这个日本小老板回答' If he could live long enough.'

以上为仇子龙研究员的文章，下文是丑闻引发的辞职（http://blog.sina.com.cn/s/blog_703545f80100m1ax.html）：

1987年，Susumu Tonegawa（利根川进）因为发现了抗体多样性的机制而独得诺贝尔医学奖.后来他进入MIT,从事神经科学方面的研究,用Knock-out小鼠模型研究动物的行为,成就卓著。Tonegawa一直是我敬仰的生物学巨人之一（另外几个是Luria，Weinberg，山中申弥）,直到2006年惊悉他因一桩丑闻而辞去他亲手创建的MIT神经科学中心主任一职.

2006年7月，MIT生物系学术委员会经投票表决后同意接受来自冷泉港实验室的Alla Karpova为助理教授。就在MIT通过Karpova职位申请40分钟后，她收到了一封Tonegawa写来的E-mail,在信中，他写道：``I am sorry . . . I do not feel comfortable at all to have you here as a junior faculty colleague,' 他劝Karpola不要接受这一职位，因为她和他将在学术研究上发生直接的竞争，Tonegawa还嘱咐说这封信是保密的。Karpola恳请Tonegawa不要这样做，甚至保证她以后的研究方向不会和Tonegawa重叠，但Tonegawa却不为所动。最终Karpola公开了Tonegawa的E-mail,同时，也拒绝了MIT助理教授的位置。2006年11月，在经学校调查属实后，Tonegawa被迫辞去了神经科学中心主任一职，MIT保留他的教授职位。

这件事情已经过去两年多了，我一直不能理解已经67岁的Tonegawa为什么要这样做。试想他是这个领域的大牛人，手中掌握着众多的资源，可全球招聘最优秀的科学家到他的实验室工作，为什么这么害怕一个刚刚开始职业生涯的年轻人？搞不懂。

其实，Tonegawa应该想想他自己当年是如何起步的，根据他在诺贝尔网页上的自传，我们知道，Tonegawa在美国拿到博士学位之后的一段时间，因签证问题必须要离开美国，走头无路时，Luria（有机会专文介绍一下这个生物界牛人）从欧洲写来一封信说巴塞尔一个新建的免疫学研究中心正在召人，问他去不去。情急之下，Tonegawa接受了这一位置，在巴塞尔的七八年时间，Tonegawa做出了伟大的发现，并最终以此获得了诺贝尔医学奖。在Luria对Tonengawa伸出援助之手之前，Tonegawa在职业发展过程中还受到很多教授的提携。当Tonegawa设法阻止Karpola的职业发展的时候，不知他是否曾想到那些曾在他的职业发展过程中帮助过他的那些人。

有时候，天才人物的品德高尚不到哪里去。比如卢梭，写出了教育巨著[爱弥儿]，并曾导致伟大的康德看此书太着迷，错过了几十年来下午在固定的时间散步的习惯，这是康德生活中唯一的一次！就是这个卢梭，却将他的十个孩子送进育婴堂。还有爱因斯坦，对孩子冷漠也是众所周知的。他还一直遮掩他的第一任妻子对相对论的贡献。

原文详见：

http://www.boston.com/news/local/articles/2006/11/17/mit_neuroscience_center_head_quits/