你是吃对了还是浪费了？
如果说肠道微生物是我们胃肠道的“好朋友”，那益生菌就是肠道微生物的“好朋友”。益生菌作为一种改变肠道微生物的有效方法，已逐渐走入了人们的生活中。
那么，到底什么是益生菌，益生菌具有哪些临床应用，以及服用益生菌需要注意什么呢？今天我们就来一起学习下益生菌吧（本文所涉及益生菌均为益生菌制剂）。
一、什么是益生菌？
2001年，世界粮农组织（FAO）和世界卫生组织（WHO）对益生菌做了如下定义：益生菌是活的微生物，当摄入充足的数量时，对宿主产生健康益处。
益生菌有些什么“特性”？
与化学药物不同，益生菌制剂为微生态制剂，具有明显的菌株特异性和剂量依赖性。
菌株特异性：益生菌制剂的最大特点是作用和疗效具有菌株特异性，即某一菌株的作用不代表本属或种的益生菌均具有这一作用。有研究显示，同一菌种不同菌株的作用差别很大，甚至可能出现相反的作用，临床应予以重视
剂量依赖性：与化学药物的剂量标识不同，益生菌制剂的剂量以每个包装(片袋)含有的菌落数（CFU），即活菌的数量进行标识，一般为1~10×108CFU/包装体外研究和临床试验证实，益生菌需具备足够剂量才能够发挥作用，剂量不同会导致效果差异明显。不同产品不同菌株发挥作用的剂量存在很大差异，有的产品低剂量即可发挥作用，而部分产品则需要较高剂量。事实上，不可能制定统一的益生菌剂量标准，治疗所需剂量只能依靠临床研究结果确定。
二、益生菌药物代谢动力学特点
表1：益生菌药物代谢动力学特点
▎益生菌的分类
益生菌种类非常多，菌种主要来源于宿主正常菌群中的生理性优势细菌、非常驻的共生菌和生理性真菌三大类。生理性细菌多为产乳酸性细菌，大致包括7个菌属的上百个菌种；非常驻的共生菌在宿主体内的占位密度低，是具有一定免疫原性的兼性厌氧菌或需氧菌；生理性真菌包括益生酵母。
▎国内使用的益生菌制剂
目前国内使用的益生菌有20余种，主要有双歧杆菌、乳杆菌、酪酸梭菌、布拉酵母菌、肠球菌、地衣芽孢杆菌和蜡样芽孢杆菌等，尽管使用的细菌种类与国外相同，但是菌株绝大多数与国外不同，见表2。
表2：国内使用的益生菌制剂
▎益生菌的作用机制
2017年2月世界胃肠病学组织（WGO）全球指南发表的《益生菌与益生元》中，指出益生菌对宿主具有免疫作用和非免疫作用，应用益生菌对肠道微生态系统进行药物或营养干预可调节肠道微生物与宿主的共生关系，见表3。
表3：益生菌与宿主之间的作用机制
三、益生菌制剂的临床应用
那么具体来说，口服益生菌能治疗或者缓解哪些疾病呢？
益生菌制剂是临床上常用于治疗腹泻的药物之一，但不同病因引起的腹泻，益生菌推荐与否存在差异，如推荐益生菌应用于某些病毒感染导致的水样腹泻，而对侵袭性细菌感染导致的炎性腹泻不推荐应用。
对急性水样腹泻，强烈推荐布拉氏酵母菌、鼠李糖乳杆菌；对于抗生素相关性腹泻，推荐应用布拉氏酵母菌，有研究发现益生菌对预防和治疗抗生素相关性腹泻均有效，所以建议服用抗生素的患者同时也服用益生菌，但需注意益生菌与抗生素的服药间隔。此外还有很多研究表明益生菌在炎症性肠病、放射性肠炎、肝病等疾病的治疗或缓解方面具有一定的临床意义。
随着微生态学研究的兴起，益生菌等微生态制剂种类逐渐增多，在肠道菌群相关疾病中的应用越来越广泛，国内外对益生菌产品的临床效果都进行了循证评价并制定了应用指南或共识意见。2015年耶鲁与哈佛益生菌工作组发表的益生菌应用建议：进展与共识（更新版）中列举了益生菌的临床应用建议，见表4。
表4：耶鲁/哈佛研讨会益生菌应用建议
在表4中，我们发现VSL#3在多种疾病中都被推荐应用，那么它是哪种益生菌制剂呢？
其实VSL#3是多菌种的混合制剂，由8个菌株组成，包括干酪乳酸杆菌、植物乳杆菌、嗜酸乳杆菌、德氏乳杆菌保加利亚亚种、长双歧杆菌、短双歧杆菌、婴儿双歧杆菌和唾液链球菌嗜热亚种。英国一项不同益生菌含菌量对比研究中显示，VSL#3的含菌量是显著多于其他益生菌，它可以通过调节机体免疫反应，改善上皮屏障功能，增加粘液分泌来发挥作用。
由于益生菌菌株、剂型和研究人群等因素国内外存在较大差异，因此完全参照国外标准并不一定适合我国患者。2016年我国中华预防医学会微生态学分会组织相关领域专家，撰写了第一版《中国微生态调节剂临床应用专家共识（2016版）》，近年来，微生态基础及临床应用研究发展迅速，因此2020年中华预防医学会微生态学分会，在2016年版的基础上进行了修订。2019年12月，新型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫情暴发，国家卫生健康委员会和国家中医药管理局自2020年1月16日开始发布COVID-19试行诊疗方案，在1月27日发布的试行第四版诊疗方案中关于重型和危重型病例的其他治疗措施，首次提出“可使用肠道微生态调节剂，维持肠道微生态平衡，预防继发细菌感染”，并在其后发布的试行诊疗方案中继续沿用。然而，目前尚缺乏该类药物在COVID-19患者中使用的研究证据和具体使用建议，期待未来会有更多关于益生菌在重症COVID-19患者中的临床应用证据，为临床治疗决策提供更好的参考。《中国微生态调节剂临床应用专家共识（2020版）》中列举了益生菌可在如下疾病中应用，见表5。
表5：益生菌制剂的临床应用
四、益生菌制剂的安全性
世界卫生组织（WHO）在《用于食品的益生菌安全性评价指导原则》中指出益生菌可能存在的危害包括：益生菌进入血液后引起的全身性感染（菌血症和感染性心内膜炎）；益生菌产生有害的代谢活性产物对人体产生的不良反应；食用益生菌制剂后对敏感个体的免疫刺激作用；益生菌菌种在长期使用后所携带耐药基因的转移。
目前对益生菌安全性的担心主要集中在所使用菌株能否引起潜在感染和是否能携带和传递耐药性，但是迄今为止，全球范围内没有益生菌引起严重毒副反应的报道，国内未见到使用益生菌引起感染和传播耐药的报道。益生菌主要使用的菌种如乳杆菌、双歧杆菌、酪酸梭菌和肠球菌，主要分离自健康人肠道，作为人体的一部分，这些菌是人类进化过程中形成的，且有些菌株作为发酵菌种应用已经有上百年的历史。来自人体肠道以外的菌株如布拉酵母菌、地衣芽孢杆菌和蜡样芽孢杆菌也在临床应用了几十年，益生菌的安全性得到了时间的验证。
五、服用益生菌制剂的注意事项
▎保存：
益生菌被储存在低温环境下可以保持较高的活性，储存方式除地衣芽孢杆菌、酪酸梭菌、凝结芽孢杆菌、枯草杆菌制剂可常温保存外，其他肠道微生态制剂需低温（2-8℃）保存，注意避光、密封。如果服用袋装粉剂的益生菌，一定要注意未服用完的益生菌需立即封好放入冰箱保存，避免有害菌污染。
▎服用时间：
一般情况下，建议餐后服用益生菌，益生菌对胃酸很敏感，胃酸过高不利于益生菌存活，空腹时人体会分泌更多胃酸，不适宜服用。益生菌为活的微生物，益生菌应避免与抗菌药物同时服用，若需同时应用抗菌药物，应加大益生菌剂量或错开服药时间，最好间隔2-3小时以上。布拉氏酵母菌、酪酸梭菌和芽孢杆菌制剂对抗菌药物不敏感，可以与抗菌药物同时使用，但布拉氏酵母菌不能与抗真菌药物合用。
▎冲调：
高温会杀死益生菌，降低益生菌功效，所以冲调益生菌的水温不要过高，最好不超过40℃。
益生菌种类很多，不同益生菌作用各不相同，尽管益生菌可以改善人体健康状态，但切记不要盲目把它当作防治疾病的唯一良药，合理正确食用才能保证健康。
早期的第一代益生菌主要应用于食品或营养添加剂。而目前有20多家公司进行特定活菌生物药物研发，在研项目30多种，进度最快的已处于临床III期，国外已经对微生态相关药物临床疗效进行了循证评价并制定了应用指南。
随着功能菌株的不断研究，下一代益生菌正逐渐浮出水面，Akkermansia muciniphila（嗜粘蛋白-阿克曼氏菌，简称为Akk菌）可以说是诸多候选菌中最具实力的一种，Akk菌是一种存活在肠黏膜中的普通共生菌，日常以黏蛋白作为其食物进行代谢，而且在接近80%的人群中都发现了其踪影，在人肠道菌群中占比可达0.5%-5%，相关研究表明Akk菌减少会破坏肠屏障功能，导致血浆内毒素水平升高并最终引发低度炎症和代谢紊乱。Akk菌作为下一代益生菌，在肥胖、胰岛素抵抗、早衰症、渐冻症等疾病治疗方面均已开展相关研究，可能作为治疗这些疾病的潜在药物。但目前对于Akk菌的作用机制尚不明确，并且还需进一步在人体研究中证实其安全性，我们也很期待看到Akk菌更多具有临床意义的研究。
参考文献：
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专家简介
曹晓沧教授
天津医科大学总医院消化内科主任医师，教授，天津医科大学硕士生导师，北京协和医学院清华大学医学部博士，美国德克萨斯州立大学医学院博士后，法国里尔大学医学院博士后访问学者。
中华医学会消化学分会炎症性肠病学组消化内镜委员会委员，中华医学会行为医学分会青年委员会副主任委员，中华医学会消化学分会临床流行病学协作组委员, 中国医学装备协会消化病学分会委员会炎症性肠病学组委员，中国医师协会肛肠医师分会炎性肠病专业委员会肛肠疑难病专业委员会委员，中国中西医结合学会消化内镜学专业委员会炎症性肠病专家委员会委员，北京医学奖励基金会炎症性肠病专家委员会委员，吴阶平医学基金会炎症性肠病联盟常委肠道微生态专业委员会常委，中国生物医学工程学会干细胞工程技术分会委员会常委，天津市医学会消化学分会炎症性肠病学组副主任委员
研究方向：炎症性肠病和消化道免疫疾病自身免疫性疾病的生物疗法以及细胞疗法，特别致力于间充质干细胞移植的临床应用研究。研究成果曾获美国消化学年会、欧盟消化学年会等国际会议奖励，在SCI刊物及中华系列杂志上发表过数十篇论文。
谢栋
天津医科大学总医院临床药师，国家临床药师培训基地消化内科专业带教临床药师，美国药师协会 （APhA） 认证MTM药师。
侯佳慧
沧州市人民医院药师
本文首发：医学界消化肝病频道
本文审核：曹晓沧教授
本文作者：谢栋，侯佳慧
责任编辑：茜茜
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