周育斌等通过多组学方法鉴别热激蛋白在癌症中的双重功能效应

热激蛋白（Heat Shock Proteins，HSP）是一类非常重要的分子伴侣，对新生肽段的折叠起到关键性作用。根据HSP的分子量，人体中的HSP共分为7个蛋白家族，包括HSP40，HSP70和HSP90等。同一家族的不同成员享有相近的结构域并行使相似的功能。癌症中存在着大量的突变基因，其蛋白结构的形成及稳定受到HSP蛋白的调节。

越来越多的证据表明，HSP可以通过影响多个癌症特征（cancer hallmarks），包括细胞增殖，细胞转移和血管生成等，来促进癌症的发生发展【1-3】。鉴于HSP在癌症中的重要功能，在过去数十年间，科学家开发了一系列的HSP抑制剂（HSPi）用于癌症治疗。这些抗癌复合物通常靶向某个特定的HSP家族，如靶向HSP90家族的抑制剂17AAG【4】，靶向HSP70家族的单抗cmHSP70.1【5】及靶向HSP20家族的抑制剂槲皮素等【6】。另有一类HSP抑制剂可靶向多个HSP家族，如靶向HSP40，HSP70等多个家族的抑制剂KNK423等【7】。虽然多种HPSi已应用于临床试验，然而，迄今为止未有HSPi被批准用于抗癌治疗。

2020年11月23日，美国德克萨斯大学休斯顿健康研究中心（UThealth）的韩冷教授课题组和德克萨斯农工大学（Texas A&M）的周育斌教授课题组在Genome Medicine上联合发表研究成果“Systematic characterization of the dual functional effects of heat shock proteins (HSPs) in cancer hallmarks to aid development of HSP inhibitors”【8】。该研究通过计算生物学的手段整合癌症大数据，结合了组学分析和功能分析，阐释了HSP在癌症中的多重功能效应，为HPSi的开发及其在精准医疗中的应用提供理论基础。

作者首先通过比较HSP在正常组织（GTEx）和癌症组织（TCGA）中的两两共表达关系。发现在正常组织中，HSP存在大量的共表达现象，而在对应的癌症组织中，共表达的HSP数目显著下降，说明HSP的共表达网络在癌症中大规模的瓦解。作者研究了单个HSP在癌症中的表达变化，这些变化和癌症病人临床特征存在大量的紧密的关联。有趣的是，相同HSP家族的不同成员在同一癌症中存在相悖的表达变化，如HSP90家族成员HSP90B1在肾癌中表达上调，而HSP90AA1则表达下调，暗示了他们在癌症中可能存在相反的功能。

作者进一步调查了HSP基因和癌症增殖及癌症转移之间的关系。在癌症增殖方面，有些HSP可促进多种癌症生长，如HSP40家族成员DNAJC9，同时有些HSP可抑制多种癌症生长，如HSP20家族成员HSPB2。有趣的是，在特定癌症中，同一家族的不同成员对癌症的生长有相反的影响。在癌症转移方面同样存在类似的现象。如在乳腺癌中，HSP70家族成员HSPA7与癌症转移正相关，而HSPA14则与癌症转移负相关。这些结果阐释了HSP家族的双重功能效应，同时也解释了基于HSP家族或泛HSP家族设计的HSPi在抗癌方面的复杂后果，即在靶向某一家族时可能会同时抑制该家族原癌基因和抗癌基因的表达。

图1. HSP与cancer hallmark。

作者接下来研究了单个HSP同时对癌症增殖和转移的影响。结果显示，HSP对癌症增殖和转移的影响可分为四个类别，即促增殖促转移、促增殖抑转移、抑增殖促转移和抑增殖抑转移。作者对促增殖抑转移类别中最突出的两个基因DNAJC9和HSPA14进行实验验证。结果表明即使针对单个的HSP基因设计抑制剂用于抗癌治疗，仍需要仔细甄别。最后，作者整合了HSP与多个癌症特征之间的关系（图1），包括增殖、转移、低氧、糖代谢等，筛选出一系列的与多个癌症特征具有同向的相关性的HSP基因，作为潜在的抗癌靶点。

该研究首次阐释了HSP在癌症中的双/多重功能效应，拓展了HSP在癌症中的认知，并为今后HSP抑制剂在癌症中的开发及应用提供方向。该研究整合组学数据，为其他抗癌药物（如HDACi，RASi）的开发及精准医疗提供了新的思路。

韩冷教授课题组的张朝博士和周育斌教授课题组的荆吉博士为该项研究的第一作者。

韩冷教授研究组（https://med.uth.edu/bmb/labs/han/labnews/）长期致力于利用生物大数据研究癌症等复杂疾病的致病机理。其研究团队利用TCGA等大规模数据深入研究了癌症的发生机制和药物反应，以通讯作者身份在Nature Metabolism,Nature Immunology, Nature Communications, Cell Systems, Cell Reports等杂志发表多篇论文，被引用超过12000次。课题组已培养出PI若干名。课题组长期招聘研究生及博士后，欢迎感兴趣的同学加盟或来函咨询 (hanleng0926@gmail.com )。

https://genomemedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13073-020-00795-6

参考文献

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[6] Stangl S, Gehrmann M, Riegger J, Kuhs K, Riederer I, Sievert W, et al. Targeting membrane heat-shock protein 70 (Hsp70) on tumors by cmHsp70.1 antibody.Proc Natl Acad Sci.2011;108:733–8.

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[8] Zhang, Z., Jing, J., Ye, Y. et al. Characterization of the dual functional effects of heat shock proteins (HSPs) in cancer hallmarks to aid development of HSP inhibitors.Genome Med12, 101 (2020). https://doi.org/10.1186/s13073-020-00795-6