美国西北大学《JACS》可见光调节硼酸-酯平衡的聚乙二醇水凝胶

【科研成果】

11月美国化学会旗舰《Journal of the American Chemical Society》刊发了’’Using Visible Light to Tune Boronic Acid–Ester Equilibria’’ 一文。文章中，美国西北大学Julia A. Kalow教授团队报告了一系列的偶氮苯硼酸，可逆地通过光化学异构化控制二醇结合的程度。当硼酸与偶氮基邻位时，热力学上有利的E异构体与二醇弱结合形成硼酸酯。（E）-偶氮苯向其Z异构体的异构化增强了二醇的结合，并且这种增强的程度受偶氮苯结构的影响。2，6-二甲氧基偶氮苯硼酸在E→Z异构化后结合力提高20倍以上，这可由红光触发。比较实验和计算研究表明，结合亲和力的变化源于（E）-硼酸的稳定和（E）-硼酸酯的不稳定。作者证明了二醇结合与光平稳状态之间的相关性，从而使不同波长的辐照产生不同数量的结合二醇。对于所有研究的二醇，包括环状二醇，硝基邻苯二酚，生物学上相关的化合物和多元醇，观察到Z异构体相对于E异构体的结合常数更高。该光电开关用于在缓冲水中“捕获并释放”荧光团标记的二醇。通过将此光电开关束缚到聚（乙二醇）星形聚合物上，可以使用不同波长的可见光来调整共价适应性水凝胶的刚度。该文还介绍了偶氮苯的结构修饰如何影响其与小分子和大分子的动态共价键的异构依赖性热力学。

【图文解析】

1.背景

动态共价化学（DCC）实现了分子和大分子系统的热力学驱动重组。在过去的20年中，DCC的用途和范围都得到了扩展，最受欢迎的反应包括酯交换，酯化，Diels-Alder环加成，共轭物加成消除，二硫键交换，复分解和硼酸酯交换。这些反应的可逆性使其可用于组合文库开发，分子识别，自修复聚合物，2D和3D共价有机骨架以及3D细胞培养基质。通过深入了解反应机理，可以通过交换伙伴的结构修饰来调节DCC平衡，从而为材料提供广泛的性能。在刺激响应材料中，这些平衡受光，温度，pH和浓度等刺激的影响。光代表了一种理想的刺激，因为它可以以时空精度应用于容易调谐的波长和通量。在需要考虑样品穿透深度和生物相容性的应用中，在红色和近红外范围内照射是有利的。

为了用光影响DCC，必须将光响应性基质耦合到交换反应上。光电开关是一类化合物，它们会响应光进行双向转换，从而导致形状，电荷，共轭，偶极子或p K a发生物理变化。当光电开关耦合到DCC时，开关的状态可能会影响动态反应。在2006年，Branda及其同事实现了光开关DCC的第一个示例，表明可根据Diarylethene光开关的异构化打开或关闭可逆Diels-Alder环加成反应（图1a）。在开放异构体中，二噻吩基富烯可以与亲二烯体进行[4 + 2]环加成。二噻吩乙烯产品可通过6π电环化进行光开关，以产生封闭的“锁定”异构体，该异构体无法参与Diels-Alder平衡。这项工作由Hecht进一步开发，他将该反应性应用于可光活化的马来酰亚胺前体药物和自愈聚合物网络。除了Diels-Alder反应，赫克特已设计了控制的亚胺和腙动态共价键（形成光电继电器图1的B）。然而，在所有这些情况下，都需要紫外线（UV）来调解一个方向上的光开关。

图1.（a）二芳基乙烯光电开关控制可逆的Diels-Alder环加成反应。（b）光调节胺和酰肼与可光转换的羰基的缩合和水解。（c）在这项工作中，可见光对偶氮苯的异构化调节了硼酸-酯动态键的平衡。

双向可见光光开关已在偶氮苯，偶氮（杂芳烃），靛类和二芳烃中得到证实。在这些类别中，由于偶氮苯具有高抗疲劳性，模块化合成以及在水性环境中的性能，因此它们已最广泛地应用于生物和材料领域。然而，这些应用通常依赖于E → Z光异构化时形状或偶极矩的变化。将偶氮苯的可见光光致异构化偶联到动态共价键上，可扩展这一经过充分研究的光敏开关的功能（图1c）。最近，作者发现水凝胶基于邻偶氮苯硼酸酯的交联在E → Z光异构化后会经历可逆的溶胶－凝胶转变（图2）。基于小分子模型研究，确定邻偶氮苯硼酸与二醇具有异构依赖性，其中Z异构体的结合亲和力高于E异构体（Keq（Z） > Keq（E），图2a）。有趣的是，在水凝胶 这是由于与二醇的结合亲和力存在相对适度的差异（频哪醇约为4：1）。

图2.（a）邻位取代的偶氮苯硼酸和二醇之间的平衡受光开关异构化的影响，Z异构体与二醇的结合亲和力比E异构体高。当二醇为频哪醇时，Z结合常数比E结合常数大4倍。（b）紫外线或绿光和蓝光介导与偶氮苯硼酸酯（10％w / v，0.1 M PBS，pH 7.5）交联的聚乙二醇水凝胶的可逆溶胶-凝胶转变。

2.邻位取代影响E和Z异构体之间的亲和力差异

硼酸和二醇之间的平衡强烈取决于水和二醇的浓度。因此，作者设计了1 H和19 F NMR平衡竞争结合实验，以确定在同一NMR管中E和Z异构体之间的相对结合亲和力，或K rel = K eq（Z） / K eq（E）（图3 a）。该方案确保两种异构体的水和二醇浓度相同。

图3.（a）平衡竞争结合实验揭示了E-和Z-偶氮苯硼酸与二醇的相对平衡结合常数。（b）在图a中经过平衡竞争结合实验的光开关。（c）在25°C下，DMSO- d6中结合EG的偶氮苯硼酸（20 mM）与EG的相对和绝对平衡常数，热半衰期（天）和在不同波长的LED照射下的光固定态（％Z）。

使可见光使偶氮苯异构化的常用策略是用共振的供电子基团和吸电子基团取代芳基环，形成“推挽式”偶氮苯。这些取代模式通过电荷转移机制使（E）异构体的π→π*红移。不幸的是，由于处于基态的低活化势垒，Z异构体倾向于快速热异构化（<秒），这比动态共价反应快得多。hecht，woolley等人在邻位安装了卤化物或甲醚，它们将e和z异构体的n→π*吸收带分开，并实现可见光e→z光异构化，并具有增强的（< span="">Z）-热稳定性。受这项工作的启发，作者合成了邻二氟取代的偶氮苯2和二甲氧基类似物3以进行可见光光开关（图3b）。2相对于1（τ1/ 2=70天）在绿光（525 nm）照射下表现出更高的PSS（69％Z），并且显着提高了热半衰期。通过用EG进行的竞争竞争结合实验确定的相对结合亲和力，相对于1到Krel = 4.24，增加了1.9倍（图3c）。当化合物3中的氟原子被甲基醚取代时，以中心波长为626 nm的红色LED进行光开关可产生高达54％的PSS，尽管热半衰期有所减少（τ1/2 = 24天）。化合物3的竞争实验还显示，相对键合的戏剧性增加，其中Z异构体以比E异构体更高的亲和力数量级以上结合EG（Krel = 22.08）。图4显示了化合物3与EG竞争实验的1H NMR光谱，其中（Z）-3主要是键合而（E）-3主要是未键合。

图4.在25°C下于DMSO-d6中经过平衡竞争结合条件的3和EG的1H NMR光谱。

3.计算的结构和控制实验表明，反应物稳定化和产物不稳定化的组合不利于酯化

为什么偶氮苯硼酸的E异构体对二醇的结合亲和力始终低于其相应的Z异构体？为什么（E）-3与EG的结合要比（E）-2和（E）-1差得多？导致（E）-酸稳定，（E）-酯不稳定或两种作用组合的结构变化将对应于较小的负ΔG值和降低的二醇结合亲和力（图5a和b） 。我们假设存在两个主要的结构参数，它们会影响整个系统的共轭程度，从而影响偶氮苯硼酸和酯的能量。第一个是偶氮苯的平面度，它由芳基环和重氮基团（CCNN，Φ）之间的二面角描述（图5c）。第二个参数是偶氮苯和硼酸或酯的共面性，可以通过CCBO二面角ψ来描述。该参数与硼酸或酯与相邻的芳基之间的共轭程度相关（图5c）。

图5.（a，b）能量图描绘了Keq中观察到的趋势的两个潜在来源。（c）可能影响偶氮苯硼酸和酯能量的关键键旋转

作者检查了未结合形式的（E）-1–3的几何优化结构（图6a）。每个偶氮苯都几乎是平面的，并且对于（E）-1，两个CCNN二面角Φ（Ar1）和Φ（Ar2）在14°和16°之间，而对于（E）-2和（E）在0°和1°之间 ）-3。对于1-3，CCBO二面角ψ接近于0°，并且在硼酸质子和近端偶氮苯氮之间存在分子内氢键。（E）-2和（E）-3的计算结构中的硼酸质子还与邻位杂原子取代基之一（分别为氟或甲氧基）进行氢键键合。在（E）-2和（E）-3的单晶X射线结构中证实了这种额外的H键相互作用（图6b）。

图6.（a）硼酸（E）-1–3的能量最小化结构，其中Φ（Ar1）（黑色），Φ（Ar2）（绿色）和ψ（蓝色）代表两个CCNN和一个CCBO 二面角分别进行了研究。（b）硼酸（E）-1–3的晶体结构，显示分子内氢键。（c）硼酸酯（E）-1–3的能量最小化结构，以及酯化的计算和实验ΔG值。（d）控制化合物5-7的结构及其实验确定的Krel值。

4.光开关调节具有不同二醇的硼酸酯平衡

接下来，我们研究了使用不同的二醇与硼酸3进行光开关结合的一般性。使用3，观察到各种二醇的Krel值在6到20之间，包括1，3-二醇，简单的环状二醇，硝基邻苯二酚，以及各种复杂的和生物学相关的二醇，例如葡萄糖，腺苷和 化疗药物卡培他滨（图9）。含苯基硼酸的聚碳酸酯先前已用于pH依赖的二醇（包括卡培他滨）的释放。我们设想3可以提供互补的光驱动策略。感兴趣的二元醇可以首先以Z态键合，其中释放可以通过异构化为E异构体来控制。

图10.（a）P1和葡糖酸内酯标记的香豆素17的结构。（b）辐照并自旋过滤每种溶液后，洗脱液的实验装置和荧光光谱图。

5.结合亲和力的可逆变化导致水凝胶的可逆硬化

最后，作者试图翻译结合亲和力的可逆变化，以控制水凝胶网络中的交联密度。以前，作者证明了结合亲和力的可逆变化可能会导致硼酸酯交联聚乙二醇水凝胶发生溶胶-凝胶转变，其中紫外线或绿光会变硬，蓝光会变软。基于化合物3的光化学性质，作者认为将其作为水凝胶中的交联剂掺入将使红光变硬。通过用胺基封端的4臂聚乙二醇（Mw = 5 kDa）开环葡萄糖酸-δ-内酯开环制得了二醇封端的聚合物P2。（43）当P1和P2时将其以1：1的比例混合在pH 7.5的0.1 M磷酸盐缓冲盐水中（10％w / v），根据流动转化法观察到溶胶。用红色LED（626 nm）照射3 h促进了末端偶氮苯硼酸的E→Z异构化，并导致混合物凝胶化。用蓝色LED辐射该凝胶5分钟，可促进Z→E异构化，并使混合物回到溶胶状态（图11a）。通过交替照射红色和蓝色光，我们可以继续使凝胶在溶胶和凝胶状态之间循环。过量的游离二醇13的加入可能导致网络的溶解，大概是通过与P2竞争并破坏硼酸酯交联。

图11.（a）P2的结构以及P1和P2在红光和蓝光（10％w / v，PBS pH 7.5）下的可逆凝胶化。（b）用红光硬化3小时后，DMEM中P1和P2的频率扫描（10％w / v，10％应变）。（c）DMEM中的P1和P2（10％w / v，10％应变，25 rad / s）对不同波长的可见光具有可逆的机械响应。

参考文献：

doi.org/10.1021/jacs.0c08551

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