首个中国患者证据 ，TDF为基础的AIDS治疗方案可导致骨密度降低及其危险因素

在亚洲HIV感染者人群中，TDF对骨密度影响情况如何？最新研究给出中国答案。

受HIV感染、抗反转录病毒治疗（ART）等因素影响，HIV感染者骨质疏松、骨折的风险较高[1-2]。

而在不同核苷类反转录酶抑制剂（NRTI）骨干药物中，富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）的骨安全性问题一直都备受关注。

在一些高收入国家开展的纵向研究显示，与含阿巴卡韦（ABC）或富马酸丙酚替诺福韦（TAF）的ART方案相比，以TDF为基础的ART方案可导致骨密度降低1%-3%[3-5]。

然而在亚洲HIV感染者人群中，针对TDF对骨密度影响的研究还很少。好消息是，Osteoporosis International杂志上最近发表的一篇论文给出了中国答案[6]。

这项回顾性研究由中国医学科学院北京协和医院的李太生教授团队开展。他们发现，与采取非TDF治疗方案的初治HIV感染者相比，接受TDF治疗的HIV感染者骨密度降低更为严重。

研究还发现，低BMI、吸烟、年龄≥50岁、HIV诊断时间及病毒载量监测不到（＜20拷贝/ml）的时间，都是骨密度降低的危险因素。

这是首个针对中国HIV感染者启动含TDF的ART方案后，骨密度变化及相关危险因素的研究，为了解中国HIV感染者长期医疗管理的危险因素提供了重要数据支持。

图片来源：pixabay.com

目前，由于疗效较优且价格较一些新药更为便宜，TDF仍然是HIV治疗的基石，中国自2012年起也将TDF纳入了国家免费艾滋病抗病毒治疗的一线治疗方案。

然而TDF与骨密度降低、骨质疏松和骨折的发生率有关[7-8]，其骨安全性令人担忧。

尽管国外的一些研究已经对TDF的骨安全性做了研究，但是到目前为止，中国国内还没有开展相关研究。

为了填补这方面的空白，李太生教授团队开展研究评估了中国HIV感染者接受TDF治疗96周的骨密度变化，并探究了相关危险因素。

该研究纳入了自2007年3月至2016年5月，在北京协和医院HIV门诊就医的136名HIV初治感染者。

他们在启动ART前（基线）、启动治疗后48周和96周均接受了双能X线吸收测定法（DXA）检测了腰椎、股骨和股骨颈的骨密度。

其中，绝经后女性和50岁及以上男性采用与正常青年人相比的T值衡量骨密度；绝经前女性和50岁以下男性采用同年龄校正过的Z值衡量骨密度。具体参考可见下表。

入组HIV感染者ART方案有：①司他夫定（d4T）、齐多夫定（AZT）或TDF+②拉米夫定（3TC）+③奈韦拉平（NVP）、依非韦伦（EFV）、洛匹那韦/利托那韦（LPV/r）、拉替拉韦（RAL）或多替拉韦（DTG）。

TDF组为启动持续服用含TDF的ART方案的HIV感染者，而启动的ART方案中不含TDF的HIV感染者即为非TDF组。

研究者还将TDF组患者分层，比较了TDF+3TC/EFV组、TDF+3TC/LPV/r组的96周骨密度变化。

首先，我们来看一下入组HIV感染者的基本特征。

136名HIV感染者中，91.2%为男性，94.1%为汉族。他们的平均年龄为36.0±10.6岁，平均体质指数（BMI）为22.9±3.2kg/m2。平均CD4+T细胞计数为256±186个/mm3，HIV病毒载量为4.7±0.7log10拷贝/ml。

TDF组共有82名HIV感染者，非TDF组共有40名HIV感染者，还有14名HIV感染者在治疗期间更换了ART方案（TDF使用平均11.4±5.8个月）。

其中TDF组中有51人接受TDF+3TC/EFV治疗，7人接受TDF+3TC/RAL治疗，7人接受TDF+3TC/LPV/r治疗，10人接受TDF+3TC/LPV/r/RAL治疗，另外7人由于各种临床原因，治疗期间接受了含TDF的不同ART治疗。

与非TDF组相比，TDF组的HIV感染者基线CD4+T细胞计数较高（299个/mm3 vs.193个/mm3，p=0.01）、男男性行为者比例较高（85.4% vs.65.0%，p=0.01）、饮酒比例较高（29.3 % vs.7.5%，p=0.01）。两组的其他临床参数相似。

接下来，我们来看看骨密度变化。

首先是腰椎骨密度变化。与非TDF组相比，TDF组自基线至48周的腰椎骨密度降低更多（-2.94% vs.-0.74%，p=0.02）；两组自基线至96周（-2.26% vs.-1.20%，p=0.30）及48周至96周（1.04% vs.-0.06%，p=0.14）的腰椎骨密度改变没有统计学意义。

其次是股骨骨密度变化。与非TDF组相比，两组自基线至48周（-3.37% vs.-2.17%，p=0.07）及48周至96周（-1.56% vs.-0.43%，p=0.18）的股骨骨密度降低是相似的，但TDF组观察至96周时全髋部骨密度降低更多，具有统计学差异（-4.37% vs.-2.34%，p=0.047）。

最后是股骨颈骨密度变化。TDF组与非TDF组自基线至48周（-3.35% vs.-2.80%，p=0.45）、48周至96周（-1.58% vs.-0.64%，p=0.38）以及自基线至96周（-4.35% vs.-3.64%，p=0.50）的股骨颈骨密度改变相似，无统计学差异。

对TDF组的分层分析发现，TDF+EFV组与TDF+LPV/r组自基线至96周的腰椎和股骨颈骨密度变化相似；但相比于TDF+EFV组，TDF+LPV/r组自基线至48周（-5.38% vs.-2.99%，p=0.02）、自基线至96周（-6.07% vs.-3.87%，p=0.04）的股骨骨密度降低更明显。

而与非TDF组相比，TDF+LPV/r组自基线至48周、自基线至96周的腰椎及股骨骨密度降低更明显。

总之，不论是从整体看来还是分层分析，TDF组的骨密度都比非TDF组降低得更多。

多因素分析显示，低BMI、吸烟、年龄≥50岁是骨密度降低的传统危险因素，初治HIV感染者ART中，这些因素与骨密度降低有关。

而在HIV特异性因素中，HIV诊断时间长和病毒载量监测不到的时间是股骨和股骨颈的骨密度降低的高危因素。详细数据可见下表。

以上就是本研究的主要研究结果。这项回顾性研究表明，相比于非TDF治疗，接受TDF治疗的中国HIV感染者骨密度降低较为严重。

那么，这项研究给中国HIV感染者的长期临床管理带来了哪些启示呢？我们特别邀请了李太生教授，来为大家做详细点评。

专家简介

李太生教授

主任医师，教授，博士研究生导师

中国医学科学院北京协和医院感染科主任

清华大学医学院特聘教授

中华医学会感染性疾病分会主任委员兼艾滋病学组组长，《艾滋病》中文版主编，《中华内科杂志》和《中华传染病杂志》副主编

多年来致力于感染性疾病诊治及科研工作，获2018年吴阶平医学药学创新奖、华夏医学科技一等奖、教育部科学技术进步一等奖，国家“百千万人才工程”人选、首批国家“万人计划”“科技创新领军人才”

2020年全国先进工作者，新冠肺炎国家级专家（临床组），武汉战斗81天

· 专 · 家 · 点 · 评 ·

在HIV治疗中，TDF的骨安全性备受关注。

我们知道，TDF导致骨密度降低的机制有很多。例如，TDF可损伤肾脏近曲小管上皮细胞，引起尿中磷酸盐丢失[9]；TDF还可改变维生素D的代谢或生物利用度，进而继发甲状旁腺功能亢进，导致甲状旁腺激素水平升高[10]。

最近研究发现，炎症和CD4+T细胞免疫重建相关也是TDF所致骨质流失的重要驱动因素[11-13]。

我们的这项最新研究，专门评估了中国HIV感染者启动含TDF的ART治疗后96周的骨密度变化及相关危险因素。

结果显示，与非TDF组相比，TDF组的HIV感染者自基线至48周的腰椎骨密度降低得更多（-2.94% vs.-0.74%）、自基线至96周的股骨骨密度降低得更多（-4.37% vs.-2.34%）。

我们还探究了骨密度降低的危险因素。一方面是传统的危险因素，包括低BMI、吸烟和年龄≥50岁。

尤其是年龄超过50岁这个危险因素更需注意，它与更低的股骨颈骨密度有关。之前的研究表明，年龄增加是腰椎和股骨颈骨密度降低的独立危险因素[2]，且年龄超过50岁的HIV感染者骨折发生率大约是同龄非HIV感染者的2倍[14]。

另一方面是HIV特异性因素，HIV诊断时间与病毒载量监测不到的时间是HIV感染者ART中骨密度降低的风险因素。

目前的国际指南推荐HIV感染者筛查骨质疏松和骨折风险。

对于40-50岁的HIV感染者，推荐采用骨折风险评估工具（FRAX）。这是一种经过验证的线上工具，能够评估未来10年髋部骨折及主要骨质疏松性骨折（如脊柱、肱骨、前臂等）。而对于≥50岁的男性及绝经后女性，则推荐在有条件的情况下采用DXA法测定骨密度[15-16]。

然而需要指出的是，这些国际指南推荐所依据的研究数据主要来自亚洲以外的地区。

亚洲至今还没有相关的指南来指导HIV感染者预防骨质疏松和骨质。DXA法在中国也还没有普及。因此，需要开展更多类似的研究，来为本地区的指南提供循证依据。

目前，国际各指南均建议对于患有骨质减少、骨质疏松或具有高骨折风险的HIV感染者，应避免使用TDF，而考虑采用TAF等骨安全性较高的药物；若正在接受含TDF的治疗方案，推荐于获得病毒学抑制后转换为基于TAF的方案[17-18]。

我们也注意到，之前在美国开展的研究报告了基线CD4+T细胞计数较低与启动ART治疗后骨密度降低更严重有关[11-13]。但是在这项研究中，我们未发现CD4+T细胞计数与骨密度降低之间的相关性。

这可能与该研究中TDF组及非TDF组的HIV感染者都存在淋巴细胞减少有关，两组基线CD4+T细胞计数均不足300个/mm3。另外，研究人群的种族差异也可能解释中外研究结果的不同。未来需要进一步开展研究以探明原因。

当然，这项研究也存在一定的局限性。例如，这是一项单中心回顾性研究，因此研究结果不能推及至整个中国的HIV感染者。研究中50岁以上的HIV感染者人数较少，因此需要谨慎解读研究结果。未来需要纳入更多老年HIV感染者进行研究，以得出更可靠的结论。

总而言之，该研究给中国HIV感染者的长期临床管理提供了证据。未来开展多中心、前瞻性研究，找出与TDF治疗所致骨密度降低的传统和HIV相关危险因素尤为重要。

参考资料：

[1]Moran C A, Weitzmann M N, Ofotokun I. Bone loss in HIV infection[J]. Current treatment options in infectious diseases, 2017, 9(1): 52-67.

[2]Cervero M, Torres R, Agud J L, et al. Prevalence of and risk factors for low bone mineral density in Spanish treated HIV-infected patients[J]. PloS one, 2018, 13(4): e0196201.

[3]McComsey G A, Kitch D, Daar E S, et al. Bone mineral density and fractures in antiretroviral-naive persons randomized to receive abacavir-lamivudine or tenofovir disoproxil fumarate-emtricitabine along with efavirenz or atazanavir-ritonavir: Aids Clinical Trials Group A5224s, a substudy of ACTG A5202[J]. Journal of Infectious Diseases, 2011, 203(12): 1791-1801.

[4]Mills A, Crofoot Jr G, McDonald C, et al. Tenofovir alafenamide versus tenofovir disoproxil fumarate in the first protease inhibitor–based single-tablet regimen for initial HIV-1 therapy: a randomized phase 2 study[J]. JAIDS Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes, 2015, 69(4): 439-445.

[5]DeJesus E, Haas B, Segal-Maurer S, et al. Superior efficacy and improved renal and bone safety after switching from a tenofovir disoproxil fumarate-to a tenofovir alafenamide-based regimen through 96 weeks of treatment[J]. AIDS research and human retroviruses, 2018, 34(4): 337-342.

[6]Guo F, Song X, Li Y, et al. Longitudinal change in bone mineral density among Chinese individuals with HIV after initiation of antiretroviral therapy[J]. Osteoporosis International, 2020: 1-12.

[7]Güerri-Fernández R, Molina-Morant D, Villar-García J, et al. Bone density, microarchitecture, and tissue quality after long-term treatment with tenofovir/emtricitabine or abacavir/lamivudine[J]. JAIDS Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes, 2017, 75(3): 322-327.

[8]Bedimo R, Maalouf N M, Zhang S, et al. Osteoporotic fracture risk associated with cumulative exposure to tenofovir and other antiretroviral agents[J]. Aids, 2012, 26(7): 825-831.

[9]Casado J L, Santiuste C, Vazquez M, et al. Bone mineral density decline according to renal tubular dysfunction and phosphaturia in tenofovir-exposed HIV-infected patients[J]. Aids, 2016, 30(9): 1423-1431.

[10]Hsieh E, Fraenkel L, Xia W, et al. Increased bone resorption during tenofovir plus lopinavir/ritonavir therapy in Chinese individuals with HIV[J]. Osteoporosis International, 2015, 26(3): 1035-1044.

[11]Ofotokun I, Titanji K, Vunnava A, et al. Antiretroviral therapy induces a rapid increase in bone resorption that is positively associated with the magnitude of immune reconstitution in HIV infection[J]. AIDS (London, England), 2016, 30(3): 405.

[12]Ofotokun I, Titanji K, Vikulina T, et al. Role of T-cell reconstitution in HIV-1 antiretroviral therapy-induced bone loss[J]. Nature communications, 2015, 6(1): 1-15.

[13]Grant P M, Kitch D, McComsey G A, et al. Low baseline CD4+ count is associated with greater bone mineral density loss after antiretroviral therapy initiation[J]. Clinical infectious diseases, 2013, 57(10): 1483-1488.

[14]Gonciulea A, Wang R, Althoff K N, et al. An increased rate of fracture occurs a decade earlier in HIV+ compared to HIV men in the Multicenter AIDS Cohort Study (MACS)[J]. AIDS (London, England), 2017, 31(10): 1435.

[15]Brown T T, Hoy J, Borderi M, et al. Recommendations for evaluation and management of bone disease in HIV[J]. Clinical Infectious Diseases, 2015, 60(8): 1242-1251.

[16]Biver E, Calmy A, Aubry-Rozier B, et al. Diagnosis, prevention, and treatment of bone fragility in people living with HIV: a position statement from the Swiss Association against Osteoporosis[J]. Osteoporosis international, 2019, 30(5): 1125-1135.

[17]Department of Health and Human Services (DHHS). Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in adults and adolescents with HIV[J]. 2019.

[18]Riddell J. 2018 IAS-USA Recommendations for the Use of Antiretroviral Therapy for HIV: Building on Decades of Progress[J]. Jama, 2018, 320(4): 347-349.

获取更多肝炎及艾滋病领域最新文献、指南与前沿资讯

欢迎关注“吉智医”

声明：本内容仅针对中国医疗卫生专业人士，旨在向且仅向医疗卫生专业人士提供科学信息，用于个人学习和参考之用。如果您不是医疗卫生专业人士，请勿参与或传播。

- End -